Cyclin dependent kinase 5 (Cdk5) - Charakterisierung ihrer funktionellen Relevanz für die Endothelzellmigration und die Angiogenese

• Antragsteller: Professor Dr. Stefan Zahler
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 168860058

• Erstellungsjahr: 2014

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Im Rahmen dieses Forschungsprojektes konnte die Rolle der Kinase Cdk5 für die Angiogenese und die Endothelzellmigration in vitro und in vivo aufgeklärt werden. In Endothelzellen der Blutgefäße führt die Ausschaltung von Cdk5 zu einer verringerten Migration und zu einer Veränderung der Morphogenese des Gefäßnetzes. In vivo lässt sich möglicherweise dieser Befund im Rahmen der Tumortherapie durch Einsatz geeigneter Cdk5-Inhibitoren nutzen. Die Verringerung der Migration durch Hemmung der Cdk5 ist in vitro auf eine Hemmung der Rac-1 Aktivität und die damit verbundene Auswirkung auf das Actin-Zytoskelett zurückzuführen. Die Aktivität von Cdk5 im Endothel kann in vitro durch mechanische Stimuli beeinflusst werden, wird aber voraussichtlich nicht durch die klassischen Aktivatoren p35 und p39 reguliert. Ein alternativer Aktivator muss noch identifiziert werden. In Endothelzellen der Lymphgefäße führt die Hemmung der Cdk5 zu Klappenbildungsdefekten, die auf eine Verringerung der Phosphorylierung des Transkriptionsfaktors Foxc2 zurück zu führen sind. Wir konnten erstmalig einen Mechanismus zur posttranslationalen Steuerung der Funktion von Foxc2 identifizieren.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Anti-angiogenic potential of small molecular inhibitors of cyclin dependent kinases in vitro. Angiogenesis. 2010;13(3):239-49
  Zahler S, Liebl J, Fürst R, Vollmar AM
  
• Cyclin-dependent kinase 5 regulates endothelial cell migration and angiogenesis. J Biol Chem. 2010;285(46):35932-43
  Liebl J, Weitensteiner SB, Vereb G, Takács L, Fürst R, Vollmar AM, Zahler S
  
• Anti-angiogenic effects of purine inhibitors of cyclin dependent kinases. Angiogenesis. 2011;14(3):281-91
  Liebl J, Krystof V, Vereb G, Takács L, Strnad M, Pechan P, Havlicek L, Zatloukal M, Fürst R, Vollmar AM, Zahler S
  
• The selective P-TEFb inhibitor CAN508 targets angiogenesis. Eur J Med Chem. 2011;46(9):4289-94
  Kryštof V, Rárová L, Liebl J, Zahler S, Jorda R, Voller J, Cankař P
  
• Twice switched at birth: cell cycle-independent roles of the "neuron-specific" cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5) in non-neuronal cells. Cell Signal. 2011;23(11):1698-707
  Liebl J, Fürst R, Vollmar AM, Zahler S
  
• Trisubstituted pyrazolopyrimidines as novel angiogenesis inhibitors. PLoS One. 2013;8(1):e54607
  Weitensteiner SB, Liebl J, Krystof V, Havlíček L, Gucký T, Strnad M, Fürst R, Vollmar AM, Zahler S