Der Einfluss des Plättchenfaktor 4 auf die Immunregulation humaner Alveolarmakrophagen in der Koinfektion mit HIV und Mycobacterium tuberculosis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Mit Unterstützung der Deutschen Forschungsgesellschaft wurde die Immunregulation humaner Alveolarmakrophagen bei der Koinfektion von HIV und M. tuberculosis untersucht. Aus eigenen Vorarbeiten war bekannt, dass das CXC Chemokin Plättchenfaktor (PF)-4 in vitro die Differenzierung humaner Monozyten in einen Makrophagensubtyp mit gesteigerter Immunabwehr im Sinne verbesserter Phagozytoseleistung und Sauerstoffradikalprodukfton induziert und einen modulatorischen Effekt auf T-Zellen ausübt. Daraus ergab sich die Hypothese, dass PF-4 die Suszeptibilität der Alveolarmakrophagen gegenüber M. tuberculosis in Abhängigkeit vom HIV-Status beeinfiusst. Ergebnisse der geförderten Arbelt belegen, dass PF-4 vermehrt In BAL-Zellen während der aktiven Lungentuberkulose exprimiert wird und dass eine in vitro-Infektion von humanen Alveolarmakrophagen mit M. tuberculosis die PF-4 Expression steigert. Ein Einfluss des PF-4 auf die Suszeptibilität der Alveolarmakrophagen gemessen an der Phagozytoseleistung und des M. tuberculosis-Wachsiums in kultivierten Alveolarmakrophagen wurde nicht beobachtet. Weitere Untersuchungen konzentrierten sich auf die M. tuberculosls-spezifische TH1-Immunantwort bei HlV-infizierten und HlV-seronegativen Probanden. Bei HlV-infizlerten Personen ist die Anzahl der CD4+ T-Zellen in der BAL signifikant verringert. Darüber hinaus Ist aber auch die Funktion der CD4+ T-Zellen eingeschränkt. So sind die M. tuberculosis-spezifische IFNy oder TNFa-Produktion und die Zahl der besonders abwehrkräftigen polyfunktionellen CD4+ T-Zellen in der BAL bei HlV-Infektion vermindert, hingegen ist die IL-2 Expression unbeeinflusst vom HlV-Serostatus. Diese eingeschränkte Funkfionsfähigkelt der TH1-Zellen in der HIV- Infektion könnte ein Grund für das HlV-assoziierte erhöhte Risiko einer aktiven Tuberkulose sein. Ob PF-4 einen wesentlichen Einfluss auf die vermehrte Suszepfibilität von HlV-infizierten Personen auf die Entwicklung einer Tuberkulose hat, konnte nicht geklärt werden. Dennoch wurden wichtige neue Erkenntnisse zur Immunregulation der HIV und M. tuberculosis Koinfektion gewonnen, die es auch erlauben, eine konkrete Hypothese zur Rolle von PF-4 zu formulieren: Da die PF-4 Expression in der aktiven Tuberkulose erhöht ist, und PF-4 die Freisetzung von IFN-y von BAL-Zellen und PBMC inhibiert, könnte PF-4 Indirekt einen Einfluss auf die T-Zellfunkfion ausüben. Dafür soll die in vivo T-Zellantwort der hier untersuchten Kohorte gesunder Kontrollprobanden mit einer Kohorte von Pafienten mit aktiver Tuberkulose verglichen werden und ex vivo mit Hilfe des langfristigen Alveolarmakrophagen-Kulturmodells der Einfluss des PF-4 auf die TH1-Zytokinexpression weiter untersucht werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Distinct, specific IL-17- and IL-22-producing CD4-T cell subsets contribute to the human antimycobacterial immune response. Journal of Immunology, 2008, 180: 1962-1970
Thomas J. Scriba, Barbara Kalsdorf, Deborah-Ann Abrahams, Fatima Isaacs, Jessica Hofmeister, Gillian Black, Hisham Y. Hassan, Robert J. Wilkinson, Gerhard Walzl, Sebastian J. Gelderbloem, Hassan Mahomed, Gregory D. Hussey, and Willem A. Hanekom
