Induktion von Hitzeschockprotein 90 durch Transforming Growth Factor ß als neuer pro-fibrotischer Signalweg in der systemischen Sklerose

• Antragsteller: Professor Dr. Georg Schett
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 167610658

• Erstellungsjahr: 2015

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Wir zeigen im geförderten Projekt, dass Hsp90β in SSc-Fibroblasten TGF-β abhängig überexprimiert wird. Eine Hemmung von Hsp90 hemmt die TGF-β abhängige Aktivierung von Smad3 und von JAK2/STAT3. Inaktivierung von Hsp90 reduziert die TGF-β-induzierte Aktivierung von Fibroblasten in vitro und hat potente anti-fibrotische Effekte in verschiedenen Tiermodellen der SSc. Hsp90- und Jak2 Hemmer haben synergistische anti-fibrotische Effekte. Diese Daten könnten direkte translationale Relevanz haben, da eine Vielzahl verschiedener Hsp90 Inhibitoren derzeit in onkologischen Erkrankungen erprobt wird.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Inactivation of the transcription factor STAT4 prevents inflammation-driven fibrosis in systemic sclerosis animal models. Arthritis & Rheumatism, Vol. 63. 2011, Issue 3, pp. 800–809.
  Avouac J., Fürnrohr B.G., Tomcik M., Palumbo K., Zerr P., Horn A., Dees C., Akhmetshina A., Beyer C., Distler O., Schett G., Allanore Y., Distler J.H.
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1002/art.30171)
• Inhibition of glycogen synthase kinase 3{beta} induces dermal fibrosis by activation of the canonical Wnt pathway. Annals of the Rheumatic Diseases, Vol. 70. 2011, Issue 12 , pp. 2191-2198.
  Bergmann C., Akhmetshina A., Dees C., Palumbo K., Zerr P., Beyer C., Zwerina J., Distler O., Schett G., Distler J.H.
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1136/ard.2010.147140)
• Platelet-derived serotonin links vascular disease and tissue fibrosis. Journal of Experimental Medicine, Vol. 208. 2011, pp. 961-972.
  Dees C, Akhmetshina A, Zerr P, Reich N, Palumbo K, Horn A, Jüngel A, Beyer C, Krönke G, Zwerina J, Reiter R, Alenina N, Maroteaux L, Gay S, Schett G, Distler O, Distler JH
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1084/jem.20101629)
• The transcription factor JunD mediates transforming growth factor {beta}-induced fibroblast activation and fibrosis in systemic sclerosis. Annals of the Rheumatic Diseases, Vol. 70.2011, Issue 7, pp. 1320-1326.
  Palumbo K., Zerr P., Tomcik M., Vollath S., Dees C., Akhmetshina A., Avouac J., Yaniv M., Distler O., Schett G., Distler J.H.
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1136/ard.2010.148296)
• Activation of canonical Wnt signalling is required for TGF-β mediated fibrosis. Nature Communications, Vol. 3. 2012, Article number: 735.
  Akhmetshina A., Palumbo-Zerr K., Dees C., Bergmann C., Venalis P., Zerr P., Horn A., Kireva T., Beyer C., Zwerina J., Schneider H., Sadowski A., Riener M.O., MacDougald O.A., Distler O., Schett G., Distler J.H.
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ncomms1734)
• Combined inhibition of c-Abl and PDGF receptors for prevention and treatment of murine sclerodermatous chronic graft-versus-host disease. The American Journal of Pathology, Vol. 181. 2012, Issue 5, pp. 1672–1680.
  Zerr P., Distler A., Palumbo-Zerr K., Tomcik M., Vollath S., Dees C., Egberts F., Tinazzi I., Del Galdo F., Distler O., Schett G., Spriewald B.M., Distler J.H.
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2012.07.017)
• Inhibition of AP-1 signaling abrogates TGF-ß mediated activation of fibroblasts and prevents experimental fibrosis. Arthritis & Rheumatism, Vol. 64. 2012, Issue 5, pp. 1642–1652.
  Avouac J., Palumbo K., Tomcik M., Zerr P., Dees C., Horn A., Maurer B., Akhmetshina A., Beyer C., Sadowski A., Schneider H., Shiozawa S., Distler O., Schett G., Allanore Y., Distler J.H.
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/art.33501)
• Inhibition of hedgehog signaling for the treatment of murine sclerodermatous chronic graft-versus-host disease. Blood, Vol. 120. 2012, Issue 14, pp. 2909-2917.
  Zerr P., Palumbo-Zerr K., Distler A., Tomcik M., Vollath S., Munoz L.E., Beyer C., Dees C., Egberts F., Tinazzi I., Del Galdo F., Distler O., Schett G., Spriewald B.M., Distler J.H.
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1182/blood-2012-01-403428)
• JAK2 as a novel mediator of the pro-fibrotic effects of TGFβ in systemic sclerosis. Arthritis & Rheumatism, Vol. 64. 2012, Issue 9, pp. 3006–3015.
  Dees C, Tomcik M, Palumbo-Zerr K, Akhmetshina A, Beyer C, Lang V, Horn A, Zerr P, Zwerina J, Gelse K, Distler O, Schett G, Distler JH.
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/art.34500)
• Stimulation of soluble guanylate cyclase reduces experimental dermal fibrosis. Annals of the Rheumatic Diseases, Vol. 71. 2012, Issue 6, pp. 1019-1026.
  Beyer C., Reich N., Schindler S.C., Akhmetshina A., Dees C., Tomcik M., Hirth-Dietrich C., von Degenfeld G., Sandner P., Distler O., Schett G., Distler J.H.
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2011-200862)
• Activation of pregnane X receptor inhibits experimental dermal fibrosis. Annals of the Rheumatic Diseases, Vol. 72. 2013, Issue 4, pp. 621-625.
  Beyer C., Skapenko A., Distler A., Dees C., Reichert H., Munoz L., Leipe J., Schulze-Koops H., Distler O., Schett G., Distler J.H.
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2012-202476)
• Autophagy regulates TNFα-mediated joint destruction in experimental arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases, Vol. 72. 2013, Issue 5, pp. 761-768.
  Lin N.Y., Beyer C., Gießl A., Kireva T., Scholtysek C., Uderhardt S., Munoz L.E., Dees C., Distler A., Wirtz S., Krönke G., Spencer B., Distler O., Schett G., Distler J.H.
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2012-201671)
• Inactivation of tankyrases reduces experimental fibrosis by inhibiting canonical Wnt signalling. Annals of the Rheumatic Diseases, Vol. 72. 2013, Issue 9, pp. 1575-1580.
  Distler A., Deloch L., Huang J., Dees C., Lin N.Y., Palumbo-Zerr K., Beyer C., Weidemann A., Distler O., Schett G., Distler J.H.
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2012-202275)
• Combined inhibition of morphogen pathways demonstrates additive antifibrotic effects and improved tolerability. Annals of the Rheumatic Diseases, Vol. 73.2014, Issue 6, pp. 1264-1268.
  Distler A., Lang V., Del Vecchio T., Huang J., Zhang Y., Beyer C., Lin N.Y., Palumbo-Zerr K., Distler O., Schett G., Distler J.H.
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-204221)
• Heat shock protein 90 (Hsp90) inhibition targets canonical TGF-β signalling to prevent fibrosis. Annals of the Rheumatic Diseases, Vol. 73. 2014, Issue 6, pp. 1215-1222.
  Tomcik M., Zerr P., Pitkowski J., Palumbo-Zerr K., Avouac J., Distler O., Becvar R., Senolt L., Schett G., Distler J.H.
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2012-203095)
• Inactivation of evenness interrupted (EVI) reduces experimental fibrosis by combined inhibition of canonical and non-canonical Wnt signalling. Annals of the Rheumatic Diseases, Vol. 73. 2014, Issue 3, pp. 624-627.
  Distler A., Ziemer C., Beyer C., Lin N.Y., Chen C.W., Palumbo-Zerr K., Dees C., Weidemann A., Distler O., Schett G., Distler J.H.
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-203995)
• Inhibition of casein kinase II reduces TGFβ induced fibroblast activation and ameliorates experimental fibrosis. Annals of the Rheumatic Diseases, Vol. 74. 2015, Issue 5, pp. 936-943.
  Zhang Y., Dees C., Beyer C., Lin N.Y., Distler A., Zerr P., Palumbo K., Susok L., Kreuter A., Distler O., Schett G., Distler J.H.
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-204256)
• Vitamin D receptor regulates TGF-β signalling in systemic sclerosis. Annals of the Rheumatic Diseases, Vol. 74. 2015, Issue 3, e20.
  Zerr P., Vollath S., Palumbo-Zerr K., Tomcik M., Huang J., Distler A., Beyer C., Dees C., Gela K., Distler O., Schett G., Distler J.H.
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2013-204378)