Transmissionselektronenmikroskop
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Forschungsschwerpunkte am Institut für Pathologie: Vorläuferläsionen des hepatozellulären Karzinoms und des Nierenzellkarzinoms bei diabetischen Ratten und Mäusen sowie beim Menschen. In der Leber entstehen im Pankreasinseltransplantationsmodell hellzellige Leberherde, deren Glykogenund Lipidreichtum insbesondere ultrastrukturell nachweisbar ist. Weiterhin führt die diabetische Stoffwechsellage in der Niere zu einer kräftigen Glykogenspeicherung in distalen Tubuli (sogenannte Armanni-Ebstein-Läsionen). Bei der Ratte gelten beide Läsionen als präneoplastisch, sodass in Langzeitexperimenten hepatozelluläre Adenome und Karzinome entstehen. Derzeit wird das Inseltransplantationsmodell auf die Maus übertragen - auch hier entstehen dieselben Veränderungen in Leber und Niere. Weiterhin stehen die transplantierten Inseln im Fokus der elektronenmikroskopischen Untersuchungen. Glykogenspeicherherde der Leber und glykogenspeichernde distale Tubuli der Niere sind häufig auch in humanem Gewebe nachweisbar. Die ultrastrukturelle Morphologie ähnelt sehr den Läsionen aus den beiden Tiermodellen, sodass auch beim Menschen ein präneoplastischer Charakter dieser Veränderungen möglich ist. Hepatokarzinogenesemodell des hydrodynamischen Gentransfers bei der Maus. Durch eine bolusartige Druckinjektion einer DNA-Lösung in die Schwanzvene wird eine akute transiente Rechtsinsuffizienz provoziert, sodass es zu einem Rückstau über die Hohlvene bis in die Zentralvenulen und Sinusoide der Leber kommt. Es kommt zu einer Integration der injizierten DNA in das Genom der Hepatozyten, und führt zur Entstehung - je nach injiziertem Gen - von hepatozellulären oder cholangiozellulären Karzinomen. Untersucht werden derzeit die ultrastrukturellen Abläufe in den Hepatozyten nahe der Azinuszone 3 unmittelbar nach der Injektion der DNA-Lösung. Kooperationsprojekte UCSF Kalifornien, USA: In einem Mausmodell, bei dem ein hydrodynamer Gentransfer in die Hepatozyten erfolgt, entstehen Cholangiokarzinome aus Hepatozyten, sowohl durch eine Koaktivierung von AKT und NOTCH, als auch durch eine Koaktivierung von AKT und TAZ. Ultrastrukturell ließ sich zu frühen Zeitpunkten nach dem Gentransfer nachweisen, dass die Gallengangsepithel-ähnlichen Zellen aus atypischen, transformierten Hepatozyten entstehen. Kooperationsprojekt Seoul, Korea: In einem transgenen Mausmodell mit Expression von zwei Onkogenen (P53 R172H und KRAS G12D ), zusammen mit zwei Reportergenen (fluorescent protein (EGFP) und firefly luciferase) wurde durch die systemische Gabe eines Adenovirus, welcher Cre kodiert, eine "2PLEASE" (2A-verknüpftes P53 R172H , Luciferase, EGFP und KRAS G12D Expression, induziert durch CRE) Maus etabliert. Es entstehen klarzellige Leberherde und hepatozelluläre Adenome, welche nicht bei alleiniger Expression der beiden Onkogene entstehen. Die ultrastrukturellen Untersuchungen belegen die hepatozelluläre Herkunft der präneoplastischen Veränderungen. Kooperationsprojekt mit der Klinik für Kinderchirurgie, Greifswald: Beim kongenitalen Hyperinsulinismus kommt es durch Inselzellhyperplasien bei Neugeborenen/Kleinkindern zu anhaltenden Hypoglykämien. Sowohl die fokale als auch die diffuse Form werden versucht, in der hiesigen Kinderchirurgie operativ zu therapieren. Die ultrastrukturelle Morphologie der hyperplastischen Inseln wird charakterisiert. Projekte der AG Endlich, Institut für Anatomie, Universitätsmedizin Greifswald: die Rolle von HB-EGF bei der Podozytenmigration und der Halbmondbildung bei rapid progredienter Glomerulonephritis (RPGN) im Modell der anti-GBM-Glomerulonephritis der Maus; die Rolle von Osteopontin beim Podozytenschaden bei der glomerulären Hypertension im DOCA/Salz-Mausmodell unter Verwendung von Osteopontin-Knockout-Mäusen; die Bedeutung von Podozyten-Genen (z.B. Myh9, Apol1) für die Entwicklung und Funktion des Pronephros-Glomerulus der Zebrafischlarve mittels Morpholino-Knockdown. Projekte der Klinik für Innere Medizin A/Universitätsmedizin Greifswald/Prof. Lerch, Prof. Mayerle: Der Nachweis von superparamagnetischen Eisen Oxid Nanopartikel in Tumorzellen (SPION, Theranostics); Subzelluläre Lokalisation von Cathepsinen in transformierten und nicht-transformierten epithelialen Pankreaszellen; Autophagieprozesse in der akuten Pankreatitis, Immunolabelling im TEM.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Epidermal growth factor receptor promotes glomerular injury and renal failure in rapidly progressive crescentic glomerulonephritis. Nat Med. 2011 ;17(10):1242-50
Bollée G, Flamant M, Schordan S, Fligny C, Rumpel E, Milon M, Schordan E, Sabaa N, Vandermeersch S, Galaup A, Rodenas A, Casal I, Sunnarborg SW, Salant DJ, Kopp JB, Threadgill DW, Quaggin SE, Dussaule JC, Germain S, Mesnard L, Endlich K, Boucheix C, Belenfant X, Callard P, Endlich N, Tharaux PL
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Non-muscle myosin IIA is required for the development of the zebrafish glomerulus. Kidney Int. 2011 ;80(10):1055-63
Müller T, Rumpel E, Hradetzky S, Bollig F, Wegner H, Blumenthal A, Greinacher A, Endlich K, Endlich N
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Trypsin reduces pancreatic ductal bicarbonate secretion by inhibiting CFTR Cl channels and luminal anion exchangers. Gastroenterology. 2011 Dec;141(6):2228- 2239.e6
Pallagi P, Venglovecz V, Rakonczay Z Jr, Borka K, Korompay A, Ozsvari B, Judak L, Sahin-Toth M, Geisz A, Schnür A, Maleth J, Takacs T, Gray MA, Argent BE, Mayerle J, Lerch MM, Wittmann T, Hegyi P
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Cholangiocarcinomas can originate from hepatocytes in mice. J Clin Invest. 2012;122(8):2911-5
Fan B, Malato Y, Calvisi DF, Naqvi S, Razumilava N, Ribback S, Gores GJ, Dombrowski F, Evert M, Chen X, Willenbring H
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The Phosphatase PHLPP1 Regulates Akt2, Promotes Pancreatic Cancer Cell Death, and Inhibits Tumor Formation. Gastroenterology. 2012; 142(2):377-87.e1-5
Nitsche C, Edderkaoui M, Moore RM, Eibl G, Kasahara N, Treger J, Grippo PJ, Mayerle J, Lerch MM, Gukovskaya AS
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A transposon-based tumor resection model of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) with extrahepatic distant metastases. Pancreatology 2013;13(3):25
Gürlevik E, Fleischmann-Mundt B, Calvisi D, Armbrecht N, Ribback S, Manns M, Dombrowski F, Evert M, Zender L, Kühnel F, Kubicka S
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Effect of magnesium supplementation and depletion on the onset and course of acute experimental pancreatitis. Gut. 2013 Nov 25
Schick V, Scheiber JA, Mooren FC, Turi S, Ceyhan GO, Schnekenburger J, Sendler M, Schwaiger T, Omercevic A, Brandt CV, Fluhr G, Domschke W, Krüger B, Mayerle J, Lerch MM
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Molecular and metabolic changes in human liver clear cell foci resemble the alterations occurring in rat hepatocarcinogenesis. J Hepatol. 2013;58(6):1147-56
Ribback S, Calvisi DF, Cigliano A, Sailer V, Peters M, Rausch J, Heidecke CD, Birth M, Dombrowski F
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On the role of notch1 and adult hepatocytes in murine intrahepatic cholangiocarcinoma development. Hepatology. 2013;58(5):1857-9
Evert M, Dombrowski F, Fan B, Ribback S, Chen X, Calvisi DF
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OPN deficiency results in severe glomerulosclerosis in uninephrectomized mice. Am J Physiol Renal Physiol. 2013;304(12):F1458-70
Schordan S, Grisk O, Schordan E, Miehe B, Rumpel E, Endlich K, Giebel J, Endlich N
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Sperm dynamics in spiders (Araneae): Ultrastructural analysis of the sperm activation process in the common garden spider Argiope bruennichi. PLoS ONE 2013; 8(9): e72660
Vöcking, O., Uhl, G., Michalik, P
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Tumour necrosis factor a secretion induces protease activation and acinar cell necrosis in acute experimental pancreatitis in mice. Gut. 2013 Mar;62(3):430-9
Sendler M, Dummer A, Weiss FU, Krüger B, Wartmann T, Scharffetter-Kochanek K, van Rooijen N, Malla SR, Aghdassi A, Halangk W, Lerch MM, Mayerle J
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Activation of ß-Catenin and Yap1 in Human Hepatoblastoma and Induction of Hepatocarcinogenesis in Mice. Gastroenterology. 2014;147(3):690-701
Tao J, Calvisi DF, Ranganathan S, Cigliano A, Zhou L, Singh S, Jiang L, Fan B, Terracciano L, Armeanu-Ebinger S, Ribback S, Dombrowski F, Evert M, Chen X, Monga SP
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Autoimmune pancreatitis in MRL/Mp mice is a T-cell mediated disease responsive to cyclosporine A and rapamycin treatment. Gut 2014 Mar;63(3):494-505
Schwaiger T, van den Brandt C, Fitzner B, Zaatreh S, Kraatz F, Dummer A, Nizze H, Evert M, Bröker BM, Brunner-Weinzierl M, Wartmann T, Salem T, Lerch MM, Jaster R, Mayerle J
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Real FX. Mnk1 is a novel acinar cell-specific kinase required for exocrine pancreatic secretion and response to pancreatitis in mice. Gut. 2014 Jul 18
Cendrowski J, Sânchez-Arévalo Lobo VJ, Sendler M, Salas A, Kühn JP, Molero X, Fukunaga R, Mayerle J, Lerch MM
