Mechanismen der Stabilisation des Transkriptionsfaktors HIF-1 alpha in dendritischen Zellen in vitro und dessen Rolle für die Generierung von adaptiven T-Zellantworten in vivo
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Gegensatz zur hypoxischen Stabilisation von Hypoxia Inducible Factor (HIF) 1α werden für die LPS‐induzierte HIF1α‐Stabilisation Myeloid differentiation primary resonse gene 88 (MyD88)‐abhängige Nuclear factor‐κB (NF‐ κB)‐Signale in dendritischen Zellen (DZ) benötigt. Darüber hinaus steuert über Toll‐like Rezeptor (TLR)‐ induziertes HIF‐1α spezifische Untergruppen von inflammatorischen Genen, die nur unzureichend über die Hypoxie‐vermittelte HIF1α Induktion erreicht werden können. Die LPS‐induzierte HIF1α Akkumulation und die hypoxische HIF1α Stabilisation werden durch die Inhibition der Prolyl‐Hydroxylasen (PHD) vermittelt. Während jedoch die hypoxische Inhibition der PHD auf einem Substratmangel (O2) beruht, wird die LPS‐induzierte Blockade der PHD durch einen LPS‐induzierten Mangel des PHD‐Kofaktors Eisen vermittelt. Die LPS‐induzierte Verknappung von freiem Eisen wird durch eine LPS‐induzierte Heraufregulation des Eisenspeicherproteins Ferritin und nachfolgende Eisenumverteilung in intrazelluläre Eisenspeicher erwirkt. Mit Hilfe der Cre‐loxP Technologie sollte der Effekt von HIF1α in DZ in Immunisierungs‐ und Infektionsexperimenten in vivo geprüft werden. Die in diesem Antrag verwendeten DZ‐Deletermauslinien haben jedoch für diese Fragestellung keine ausreichende Rekombinationseffizienz oder DZ‐Spezifität erreicht.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2011). Toll‐like receptor activation and hypoxia use distinct signaling pathways to stabilize hypoxia‐inducible factor 1α (HIF1A) and result in differential HIF1A‐dependent gene expression. J Leukoc Biol 90, 551‐562
Jantsch, J., Wiese, M., Schodel, J., Castiglione, K., Glasner, J., Kolbe, S., Mole, D., Schleicher, U., Eckardt, K.U., Hensel, M., et al.
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(2013). Ratiometric luminescence 2D in vivo imaging and monitoring of mouse skin oxygenation. Methods Appl. Fluoresc. 1, 045002 (9pp)
Hofmann, J., Meier, R.J., Mahnke, A., Schatz, V., Brackmann, F., Trollmann, R., Bogdan, C., Liebsch, G., Wang, X.D., Wolfbeis, O.S., and Jantsch, J.
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(2014). Differential control of Mincle‐dependent cord factor recognition and macrophage responses by the transcription factors C/EBP beta and HIF‐1α. J Immunol. 193(7):3664‐75
Schoenen, H., Huber, A., Sonda, N., Zimmermann, S., Jantsch, J., Leppenies, B., Bronte, V., and Lang, R.
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(2014). Hypoxia in Leishmania major skin lesions impairs the NO‐ dependent leishmanicidal activity of macrophages. J Invest Dermatol 134, 2339‐2346
Mahnke, A., Meier, R.J., Schatz, V., Hofmann, J., Castiglione, K., Schleicher, U., Wolfbeis, O.S., Bogdan, C., and Jantsch, J.
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(2015). Ferritin-mediated iron sequestration stabilizes hypoxia-inducible Factor-1a upon LPS activation in the presence of ample oxygen. Cell Reports, 13, 10, P2048-2055
Siegert, I., Schödel, J., Nairz, M., Schatz, V., Dettmer, K., Dick, C., Kalucka, J., Franke, K., Ehrenschwender, M., Schley, G., Beneke, A., Sutter, J., Moll, M., Hellerbrand, C., Wielockx, B., Katschinski, D.M., Lang, R., Galy, B., Hentze, M.W., Koivunen
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(2015). Hypoxia and hypoxia‐inducible factors in myeloid cell‐ driven host defense and tissue homeostasis. Immunobiology 220, 305‐314
Jantsch, J., and Schödel, J.
