H1-Parvovirus induzierter immunogener Zelltod: potenzielle Basis für eine neue Chemo-Virotherapie des Pankreaskarzinoms

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Privatdozentin Dr. Nathalia A. Giese; Dr. Zahari Raykov
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 165050455

Eine effiziente Behandlung des Pankreaskarzinoms, einer äußerst aggressiven und therapieresistenten malignen Erkrankung, erfordert innovative Strategien. Unsere Arbeiten haben gezeigt, dass das onkolytische autonome Parvovirus H-1 und Gemcitabin synergistisch wirken, und eine kombinatorische Behandlung sich deutlich lebensverlängernd auf Tumor-tragende Tiere in einem orthotopen Pankreaskarzinommodel auswirkte. Arbeiten in diversen Modellen haben gezeigt, dass neben der gut beschriebenen onkolytischen Aktivität auch Immunreaktivität sowie ein Beitrag sekundärer Lymphorgane für eine maximale Parvovirus-basierte Antikrebswirkung notwendig sind. Da der Erfolg vermittelnde Mechanismus in der Chemo-Virotherapie noch unbekannt ist, zielt das vorgelegte Projekt darauf ab zu überprüfen, ob eine H1-PV Infektion die Freisetzung von Zellschaden assoziierten Signalen (sogenannten Damage Associated Molecular Patterns, DAMPs) induziert und dadurch dem virusinduzierten Tumorzelltod eine Immunsystem aktivierende Wirkung verleiht und ob diese kontext-abhängige adjuvante Aktivität als Ausgangspunkt für effektive therapeutische Ansätze dienen kann. Darüber hinaus wird in Tumorzellen die Permissivität für das Virus, die Toxizität sowie die Freisetzung von DAMPs bestimmt und die H1-PV plus Gemcitabin abhängige Immunzellstimulierung in vivo und in vitro (Xenotransplantate in humanisierte NOD/scid Mäuse) bestimmt. Auf der Grundlage der gewonnenen Daten und Erkenntnisse können relevante klinische Protokolle entwickelt werden, die es erlauben, dass durch Onkolyse neben der zeitlich begrenzten Zytoreduktion eine langanhaltende Tumorvakzinierung erreicht wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Jan Schmidt