Charakterisierung des kolorektalen Tumorsuppressorgen-Kandidaten ITF-2B
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Mehrzahl der spontan auftretenden Formen von kolorektalen Karzinomen zeichnen sich durch eine Deregulation der β-Catenin-Aktivität aus. In der Folge kommt es unter anderem zu einer verstärkten Expression des β-Catenin-Zielgenes MYC, das eine zentrale Rolle in der Entstehung und Progression von kolorektalen Karzinomen besitzt. Die hier gezeigten Daten belegen aber auch die Bedeutung der β-Catenin-Zielgene TNFRSF19 und ITF2 für die Progression von kolorektalen Karzinomen. Während TNFRSF19 über die Aktivierung von NF-κB die Proliferation von kolorektalen Karzinomzellen fördert, interferiert das von ITF2 kodierte bHLH-Protein ITF-2B als Teil eines Netzwerkes von bHLH-Proteinen mit dem Adenom-zu-Karzinom-Übergang in der kolorektalen Karzinogenese. Hierbei spielen insbesondere die von uns identifizierte Interaktion von ITF-2B mit NEUROG3 bei der Regulation des ATOH8-Gens sowie die Induktion des CDKN1A-Gens durch einen Proteinkomplex bestehend aus ITF-2B und ATOH8 eine wichtige Rolle. Diese Beobachtungen legen die Vermutung nahe, dass es sich bei ITF2 und ATOH8 um Tumorsuppressorgene handelt. Gestützt wird diese Vermutung durch unsere Beobachtungen an ApcMin/+-Mäusen, die nach Inaktivierung des Itf2-Gens ein deutlich reduziertes Überleben aufweisen. Die von uns gezeigte prognostische Bedeutung des Nachweises von ITF-2B im Tumorgewebe bzw. der Nachweis von methylierter, freizirkulierender NEUROG1 DNA als diagnostischer Biomarker unterstreichen die Bedeutung von bHLH-Proteinen in der kolorektalen Karzinogenese. Obwohl es sich bei dem ApcMin/+-Mausmodell um das am besten etablierte Mausmodell handelt, schränkt die überwiegende Entstehung von Tumoren im Dünndarm (und weniger im Kolon) die Eignung dieses Modells für Untersuchungen zur Rolle von ITF2 in der kolorektalen Karzinogenese ein. (Damit unterscheidet sich das Itf2-/-;ApcMin/+- vom Dro1-/-;ApcMin/+- Mausmodell, das sich nach unseren Daten für Untersuchungen zur Entstehung von Kolontumoren eignet). Aus diesem Grund planen wir für weitergehende Untersuchungen zur Funktion von ITF2 und ATOH8 als Tumorsuppressorgene im Kolon das Azoxymethan (AOM)/ Dextransulfat (DSS)-Mausmodell einzusetzen. Aufbauend auf unseren Ergebnissen zu TNFRSF19 und NF-κB planen wir daneben die Etablierung eines knock out Mausmodells für Tnfrsf19. Mit den im Rahmen dieses Projektes gewonnenen Daten konnten wir einen wesentlichen Beitrag zum Verständnis von β-Catenin-Zielgenen im allgemeinen und der Bedeutung von zwei ausgewählten Zielgenen – ITF2 und TNFRSF19 – im besonderen in der kolorektalen Karzinogenese leisten. Besonders am Beispiel des von ITF2 kodierten Proteins ITF-2B und seinen Interaktionspartnern NEUROG3 und ATOH8 zeigt sich die wichtige Funktionen von bHLH-Proteinen bzw. eines Netzwerkes von bHLH-Proteinen bei der Entstehung von Kolonkarzinomen. Diese Beobachtung wird unterstützt durch die Eignung der bHLH-Proteine ITF-2B als prognostischer bzw. von NEUROG1 als diagnostischer Biomarker. Damit liefern unsere Untersuchungen neue mögliche Ansätze für therapeutische Interventionen bzw. zur Diagnose und Prognose von Patienten mit kolorektalen Karzinomen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2011). Methylation of NEUROG1 in serum is a sensitive marker for the detection of early colorectal cancer. The American Journal of Gastroenterology, 106, 1110–8
Herbst A, Rahmig K, Stieber P, Philipp A, Jung A, Ofner A, Crispin A, Neumann J, Lamerz R, and Kolligs FT
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(2014). Comprehensive analysis of β-catenin target genes in colorectal carcinoma cell lines with deregulated Wnt/β-catenin signaling. BMC Genomics, 15, 74
Herbst A, Jurinovic V, Krebs S, Thieme SE, Blum H, Göke B, and Kolligs FT
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(2014). ß-catenin regulates NF‐κB activity via TNFRSF19 in colorectal cancer cells. International Journal of Cancer. Vol 135 Issue 8, 15 October 2014, Pages 1800-1811
Schön S, Flierman I, Ofner A, Stahringer A, Holdt LM, Kolligs FT, and Herbst A
