DNA-Enzym gegen XT-1 mRNA zur Behandlung von Rückenmarksverletzungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Zurzeit gibt es bis zu 2,5 Millionen Rückenmarksverletzte in der Welt, jedoch keine Möglichkeit diese regenerationsfördernd zu behandeln. Daher wird seit einem Jahrhundert intensiv an den Gründen des Regenerationsverlustes als auch an der Entwicklung von Medikamenten gearbeitet. Nach Trauma im Zentralnervensystem bildet sich an der Verletzungsstelle eine Narbe, die dazu führt, dass das axonale Wachstum verhindert und damit die Reparatur des verletzten Rückenmarkes limitiert wird. Meine Gruppe entwickelt einen neuen potentiellen Therapienansatz, indem die inhibitorische Natur dieser Verletzungsnarbe verringern wird. Wir zielen dabei auf die Reduktion der Proteoglykane (PG), da diese eine Gruppe von Molekülen darstellen, die sich in der Narbe befinden und die durch ihre inhibitorischen Glykosamionoglykan-(GAG-) Ketten das axonale Wachtum behindern. Die Reduktion der GAG-Ketten induzierenden Xylosyltransferase-1 (XT-1) mRNA durch ein DNA-Enzym (DNAXT-1as) untersuchen wir in einer klinisch relevanten Kontusionsverletzung des Rückenmarks in der Ratte innerhalb von 8 Wochen. Nach systemischer Verabreichung des DNAXT-1as beobachteten wir die Reduktion der GAG-Ketten Präsenz in der Läsion, verbesserte senso-motorische Funktionen und erhöhte Regeneration von serotonergen Axonen. Des Weiteren wurde keine Erhöhung der neuropathischen Schmerzempfindung, noch toxikologische oder pathologische Effekte beobachtet. In anschließenden Langzeitversuchen von 19 Wochen in einem Model der dorsalen Hemisektion des Rückenmarks konnten wir zeigen, dass kontinuierliche DNAXT-1as Verabreichung mit Hilfe osmotischer Minipumpen für 14 Tage neben senso-motorischen Verbesserung im horizontalen Leitertest auch zu einem Schutz des lädierten Gewebes führt. Wir beobachteten, dass sich die Anzahl der Fehltritte im „horizontalen Leiter Test“ in DNAXT-1as behandelten Tieren nach 8, 10 und 14 Wochen signifikant verringerten verglichen zu den Kontrollgruppen, zu denen Kontroll-DNA Enzym (DNAXT-1mb)- als auch PBS-Behandelte Tiere gehörten. Gleichzeitig beobachteten wir, dass die Läsion in DNAXT-1as behandelten Tieren kleiner was als in den Kontrolltieren, welches eine unerwartetes Resultat darstellt. Insgesamt lässt sich daher schließen, dass das DNA Enzym gegen XT-1 mRNA ein sicheres und zuverlässiges Neurotherapeutikum darstellt, das zur Behandlung von Rückenmarksverletzungen, in der Zukunft, eingesetzt werden und zu einer Verbesserung der Lebensqualität der Patienten führen kann. Über die in meinem Labor durchgeführten Arbeiten wurde populärwissenschaftlich im Internet im Alzheimer Research Forum (http://www.alzforum.org/new/detail.asp?id=2628) und im ALS Forum (http://www.researchals.org/page/4746/6256/0/15/) berichtet. Des Weiteren wurde in der Juli Ausgabe 2012 von International Innovation Health, ein Magazin, welche über die neusten Gesundheitsentwicklungen in Europa und in der Welt berichtet, eine 3-seitige Reportage über meine Arbeit und das Labor veröffentlicht.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Locomotor function recovery after systemic administration of a deoxyribozyme to XT-1 mRNA after a moderate contusion of the adult rat spinal cord. 40th Annual Meeting Society for Neuroscience, San Diego. Nov. 13 - 17, 2010
Martin Oudega, Owen Chao, Rodrick Bronson, Donna Avision, Alexander Marcillo, Andres Hurtado, William Buchser, Barbara Grimpe
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(2011) Deoxyribozymes: New therapeutics to treat central nervous system disorders. Frontier in Molecular Neuroscience. 25: 1-5
Grimpe B
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Administration of a deoxyribozyme to XT-1 mRNA in a dorsal hemisection of the adult rat. 41st Annual Meeting Society for Neuroscience, Washington. Nov. 12 - 16, 2011
Brigitte König, Christine Schmitz, Julia Domke, Veronica Estrada, Hans Werner Müller, Barbara Grimpe
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Translational Research in Axon Regeneration: Locomotor function recovery after systemic administration of a deoxyribozyme to XT-1 mRNA after a moderate contusion of the adult rat spinal cord. 9th Göttingen Meeting of the German Neuroscience Society. March 23 – 27, 2011
Martin Oudega, Owen Chao, Rodrick Bronson, Donna Avision, Alexander Marcillo, Andres Hurtado, William Buchser, Barbara Grimpe
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(2012) Deoxyribozymes and Bioinformatics: Complementary Tools to Investigate Axon Regeneration. Cell Tissue Research, 349:181-200
Grimpe B
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(2012) Novel approaches to treating spinal injury, International Innovation, EuroFocus Health, July: 91-93
Grimpe B
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(2012) Systemic Administration of a Deoxyribozyme to Xylosyltransferase-1 mRNA Promotes Recovery after a Spinal Cord Contusion Injury, Experimental Neurology, 237: 170-179
Oudega M, Chao OY, Avison DL, Bronson RT, Buchser WJ, Hurtado A, Grimpe B
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Deoxyribozyme to xylosyltransferase -1 promotes functional recovery after spinal cord contusion: Toward clinical application. 42nd Annual Meeting Society for Neuroscience, New Orleans. Oct. 13 - 17, 2012
Martin Oudega, Owen Y Chao, Donna L. Avison, Rodrick T. Bronson, William J. Buchser, Andres Hurtado, Barbara Grimpe
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(2013) The role of the extracellular matrix in axonal regeneration and its treatment after spinal cord injury, Shaker Verlag, ISBN 978-3-8440-2523-1
Grimpe B
