Diagnostische und prognostische Bedeutung von CEACAM1 bei der lymphogenen Metastasierung des Prostatakarzinoms
Final Report Abstract
CEACAM1 ist an der luminalen Oberfläche des normalen Prostataepithels exprimiert. Es wird jedoch bereits in PIN und high grade PIN (intraepitheliale neoplastische Läsion) herunter reguliert. Damit assoziiert kommt es im Endothel benachbarter Blutgefäße, die unter normalen Bedingungen kein CEACAM1 aufweisen, zu einer Hochregulierung von CEACAM1. CEACAM1-positive Blutgefäße sind entweder angiogenetisch aktiv oder werden umstrukturiert. CEACAM1 ist auch in die Lymphangiogenese des PCa involviert. Unsere Vorbefunde noch vor der Antragstellung zeigten, dass bei einem Teil der Patienten mit einem PCa ohne Lymphknotenmetastasierung CEACAM1 im Endothel der Lymphknotensinus nachweisbar ist, während der andere Teil negativ blieb. Diese Befunde veranlassten uns zu der Arbeitshypothese, dass a) CEACAM1 über Steuerung der Lymphangiogenese beim PCa auch die lymphogene Metastasierung beeinflussen kann, b) die frühe - noch vor der Lymphknotenmetastasierung der PCa-Zellen - in den Sinusendothelzellen nachweisbare CEACAM1-Expression als Vorbote einer sich anbahnenden Metastasierung dienen und damit diagnostisch relevant sein kann und c) die Expression von CEACAM1 in Sinusendothelzellen für das Überleben und Wachstum metastasierter Tumorzellen im Lymphknoten von Bedeutung sein kann. Um diese Hypothesen experimentell zu überprüfen, führten wir Expressionsanalysen am menschlichen PCa- und Lymphknotengewebe von PCa- Patienten mit und ohne Lymphknotenmetastasierung durch. Des Weiteren analysierten wir die Bedeutung von CEACAM1 bei der Tumor-Endothelzell-Interaktion in vitro und studierten die Rolle von CEACAM1 bei der lymphogenen Metastasierung von PCa-Zellen nach Implantation von Tumorzellen im Mausmodell. Zudem verwendeten wir das endogene PCa-Maustumormodell TRAMP.C1 und etablierten neu Mausmodelle mit TRAMP.C1-CEACAM1-/+ und TRAMP.C1-CEACAM1-/- im Rahmen dieses Projektes. Die erzielten Ergebnisse bestätigen sowohl im menschlichen Gewebe als auch im TRAMP.C1-PCa-Maustumormodell, dass a) CEACAM1 in Lymphknotensinusendothelzellen hochreguliert wird, bevor die Tumorzellen in Lymphknoten nachweisbar sind, b) innerhalb der Lymphknotensinus die äußere Zellreihe der Tumorzell-Cluster CEACAM1-positiv ist und somit mit dem ebenfalls CEACAM1-positiven Sinusendothel interagiert, c) sowohl im Prostatagewebe als auch in den im Lymphknoten nachweisbaren metastasierten Tumorzell-Cluster eine inverse Relation zwischen CEACAM1- und PSA-Expression vorliegt, d) diese inverse Relation insbesondere für diagnostischprognostische Beurteilung von PCa mit Low-risk-Score (Gleason 6) und Gleason 7 von Bedeutung sein kann und e) in Genarray-Analysen die Lymphknotenmetastasierung von PCa hochsignifikant mit einer Herunterregulation von CEACAM1 im Prostatagewebe einhergeht.
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