Charakterisierung humaner B-Zellen Subpopulationen im peripheren Blut.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das übergeordnete Ziel des Projektes lag darin, ein besseres Verständnis funktioneller Charakteristika und typischer Eigenschaften der verschiedenen humanen B-Zell Subpopulationen zu erlangen. Um transitionale B-Zellen besser zu charakterisieren, lag ein Schwerpunkt im Vergleich neonataler und adulter B-Zell Subpopulationen Phänotypisch fanden sich dabei bis auf eine signifikant erhöhte IgM Expression auf neonatalen transitionalen B-Zellen keine Unterschiede. Funktionell zeigte sich jedoch ein vermehrte Aktivierung der frühen B-Zell Rezeptor Signaltransduktion in neonatalen im Vergleich zu adulten B-Zellen sowie Unterschieden im Überleben, der Proliferation und Immunglobulin-Produktion. Insbesondre bestand ein defekter Immunglobulin-Klassenwechsel in neonatalen B-Zellen. Mit diesen funktionellen Veränderungen war eine erhöhte Expression von miR-181b in neonatalen B-Zellen assoziiert, wobei es sich um eine mircroRNA handelt, die nach einer Studie bei Überexpression zu einem vermindertem Immunglobulin-Klassenwechsel führt. Dazu passend produzierten stimulierte miR-181a/b defiziente murine B-Zellen signifikant mehr IgG als miR-181a/b heterozygote B-Zellen. Unerwarteter Weise war jedoch die Expression von AICDA, bzwl. AID nicht vermindert. Damit deuten die Ergebnisse darauf hin, dass der Defekt im Immunglobulin-Klassenwechsel in humanen neonatalen B-Zellen unter anderem durch eine erhöhte miR-181b Expression bedingt ist. Humane B-1 und Marginalzonen B-Zellen wurden im zweiten Teil des Projektes im Rahmen einer Impfstudie mit dem Pneumokokken Polysaccharid-Impfstoff Pneumovax®23 an gesunden Individuen analysiert. Signifikante Veränderung fanden sich weder im Bereich der B-1 noch der IgM+ Gedächtnis-B-Zellen. Stattdessen zeigte sich nach Impfung ein signifikanter Anstieg von IgA+ Gedächtniszellen sowie Pneumokokken-spezifischer IgA- produzierender Plasmazellen. Parallel dazu wiesen transitionale und naive B-Zellen einen transienten Rückgang nach Vakzinierung auf. Überraschend detektierten wir zudem erniedrigte Serum-Level des B-Zell aktivierenden Faktors der Tumornekrosefaktor-Familie (BAFF), ein Zytokin, dessen Signalweg den Klassenwechsel zu IgA+ B-Zellen induziert. In einem Nebenprojekt wurde zudem der Einfluß antirheumatischer Medikamente auf das B-Zell Kompartiment bei Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass Methotrexat zu einer Verminderung der transitionalen und naiven reifen B-Zellen sowie der Immunglobuline im Serum führt. Im Gegensatz dazu wurden unter Etanercept signifikant niedrigere BAFF Spiegel im Serum und eine höhere Zahl an follikulären T-Helfer Zellen gemessen. Aus den Ergebnissen schließen wir, dass MTX einen direkten Effekt und Enbrel einen eher indirekten Effekt auf das B-Zell Kompartiment ausübt. Zusammenfassend führen damit unsere Studien in diesem Projekt zu einem besseren Verständnis der verschiedenen humanen B-Zell Subpopulationen in verschiedener Hinsicht.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Distinct Effect of Methotrexat and Etanercept on the B Cell Compartment in Patients with Juvenile Idiopathic Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2014, 66:2590-2600
Glaesener S, Quách TD, Onken N, Weller F, Dressler F, Huppertz HI, Thon A, Meyer- Bahlburg A
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Reduced number of transitional and naïve B cells in addition to decreased BAFF Levels in response to the T cell independent immunogen Pneumovax®23. PLoS One. 2016 Mar 31;11(3):e0152215
Roth A, Glaesener S, Schütz K, Meyer-Bahlburg A
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Decreased production of class-switched antibodies in neonatal B cells is associated with increased expression of miR-181b. PLoS ONE 2018; 13:e0192230
Glaesener S, Jaenke C, Habener A, Geffers R, et al. Meyer-Bahlburg A
