Die Rolle des hnRNPK-Signalkomplexes in Erk1/2-aktivierten Melanomzellen

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Baur
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 159234558

Das übergeordnete Ziel unsere Forschungsarbeit ist die Analyse molekularer Mechanismen in Tumorzellen des Melanoms welche neue Zielstrukturen für eine therapeutische Intervention bieten. In unserem Erstantrag hatten wir nach der Rolle des Adaptorproteins hnRNPK gefragt. Wir vermuteten, dass hnRNPK an der Aktivierung von ADAM-Proteasen beteiligt ist, einer wichtigen Subklasse von Matrixmetalloproteasen. In unserer neusten Publikation konnte diese Hypothese bestätigt werden. Es zeigte sich, dass neben hnRNPK v.a. Paxillin als Signalplatform für die Aktivierung sowohl von TNFalpha converting enzyme (TACE oder ADAM17) als auch ADAM10 fungiert. Nahezu alle der untersuchten Melanomlinien (n=31) zeigten sowohl aktiviertes ADAM10 als auch aktiviertes (phosphoryliertes) Paxillin. Damit scheint die Aktivierung beider Faktoren ein übergreifendes Merkmal von Melanomzellen zu sein. Überraschenderweise war auch das Polycomb Protein Eed an der ADAM-Aktivierung beteiligt. Allen Faktoren ist gemeinsam, dass sie über Integrine aktiviert bzw. rekrutiert werden können. Dies legt den Schluss nahe, dass aktivierte Integrine die Bildung eines ADAM-aktivierenden Signalkomplexes induzieren. Basierend auf eigenen und publizierten Daten gehen wir von der Hypothese aus, dass die Aktivierung und vermehrte Expression von Integrinen in Tumorzellen zur Rekrutierung von Signal-Adaptormolekülen wie hnRNPK und Paxillin führt, und dies die Aktivierung von ADAM17 und ADAM10 Proteasen einleitet. In dem vorliegenden Antrag soll diese Hypothese überprüft und eine wahrscheinliche molekulare Verbindung zum kürzlich entdeckten Eed-nSMase2 Signalweg untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen