Bedeutung von KLF15 in der Regulation des Wnt Signalweges in gesundem und gestresstem Herzen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Laura C. Zelarayan-Behrend
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 158888035

Die Analyse von Signaltransduktionswegen, die im Herz-Remodeling involviert sind, kann neue Therapieansätze bei Herzinsuffizienz aufdecken. In Vorarbeiten der Antragsstellerin konnte gezeigt werden, dass die Inhibition der β-catenin abhängigen Signaltransduktion eine positive Wirkung auf das linksventrikuläre Remodeling hat. Die Inhibition von β-catenin vermittelt eine adaptive Hypertrophie 1, unter anderem wird die endogene kardiale Regeneration nach einem Infarkt gefördert 2. In Vorarbeiten wurde der Transkriptionsfaktor Krüppel-Like-Factor-15 (KLF15) als Repressor der transkriptionalen Aktivierung von  β- Catenin in neonatale Kardiomyozyten identifiziert (unpublizierte Daten). Es konnte gezeigt werden, dass der N-terminale Bereich von KLF15 sowohl mit β-Catenin als auch der Nemo- Like-Kinase (NLK) interagiert. NLK ist ein bekannter Inhibitor des Wnt/ β-Catenin Signalweges. Demzufolge beabsichtigen wir KLF15 als β-Catenin Hemmfaktor im kardialen Gewebe zu charakterisieren. Die präzise Interaktion zwischen β-Catenin, KLF15 und NLK und dessen mögliche Rolle im Herz-Remodeling soll untersucht werden. Reporter- und Co- Immunopräzipitations-Analysen sollen durchgeführt werden, sowie ein so genannter „SPOTArray“ (eine Peptide-Array auf Zelluloseträgern), um die Peptid-Protein Interaktion zwischen KLF15, β-catenin and NLK zu analysieren. Auf der Basis dieser Experimente kann dann ein „Small molecules high throughput screen” durchgeführt werden, mit dem Ziel, eine Substanz zu finden, die die Inhibition der transkriptionaler β-Catenin Aktivierung über die Aktivierung der NLK verstärkt. Schließlich soll ein KLF15-depletiertes Maus-Model basal und unter kardialer Stressbelastung analysiert werden. Der mögliche Einfluss von KLF15 auf die Differenzierung und/oder die Proliferation von kardialen Progenitorzellen soll mittels Durchflußzytometrischer- und Immunfluoreszenz-Analyse untersucht werden. Diese Untersuchungen werden die genaue Rolle des Wnt/β-Catenin Signalweges im Herz- Remodeling besser erklären.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen