Untersuchungen zur Bedeutung des Aryl Hydrocarbon Rezeptors (AhR) und des Inflammasoms für die kutane Abwehr
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In einem Schwerpunkt des Projektes konnten wir erstmalig umfassend zeigen, dass der Aryl Hydrocarbon Rezeptor (AhR) in Keratinozyten sowohl die Erkennung des kommensalen Bakteriums Staphylococcus epidermidis als auch des wichtigen haut-pathogenen Bakteriums Staphylococcus aureus vermittelt. Dies führte zur erhöhten Expression wichtiger Zytokine, wie z.B. IL-1beta, IL-24 und IL-6, aber auch antimikrobieller Peptide wie humanes beta-Defensin-3 (hBD- 3). Eine erhöhte kutane Expression des AhR konnte in der chronisch entzündlichen Hauterkrankung atopische Dermatitis festgestellt werden. Unsere Arbeiten belegen, dass der AhR eine wichtige Funktion in der kutanen angeborenen Abwehr einnimmt und verfestigen die Hypothese, dass der AhR in Keratinozyten als Rezeptor zur Erkennung von Bakterien beiträgt. Dies lässt vermuten, dass bei bestimmten Indikationen eine therapeutische Modulierung des AhR- Signaltransduktionsweges, z.B. durch AhR-Aktivatoren wie das in der Studie identifizierte, von S. epidermidis-sezernierte Tryptamin, sich zur Prophylaxe oder Therapie von Infektionserkrankungen eignen könnte. In einem weiteren Teilprojekt konnten wir die von S. epidermidis sezernierte extrazelluläre Serin- Protease Esp als einen essentiellen Faktor identifizieren, der in mit S. epidermidis stimulierten Keratinozyten die Freisetzung von prozessiertem IL-1beta vermittelt. Dabei konnten wir aufzeigen, dass Esp durch seine proteolytische Aktivität pro-IL-1beta zu funktionell aktiven IL-1beta prozessieren kann. Somit fungiert pro-IL-1beta quasi als eine Art Sensor für S. epidermidis. Zusätzlich konnten wir zeigen, dass insbesondere von atopischer Dermatitis-Haut isolierte S. epidermidis-Stämme eine Induktion proinflammatorischer Zytokine und eine Inhibition von Barrieremolekülen in einem 3D-Hautmodell bewirkten. Dies könnte zur Erklärung der bekannten Korrelation von S. epidermidis-Präsenz und dem Schwergrad der atopischen Dermatitis beitragen. Zusammenfassend konnten wir neue Erkenntnisse darüber gewinnen, wie der abundante Haut-Kommensale S. epidermidis mit Keratinozyten interagiert und die angeborene kutane Abwehr aktiviert, aber auch zur vermehrten Entzündung in der atopischen Dermatitis beitragen könnte. Um auch die funktionelle Relevanz der Interaktion der kutanen Gesamt-Mikrobiota mit Keratinozyten besser beleuchten zu können, haben wir einen experimentellen Ansatz zum in vivoin vitro Transfer der kutanen Mikrobiota auf 3D-Hautmodelle entwickelt. Damit gelang es uns zu zeigen, dass die kutane Mikrobiota aus atopischen Dermatitis-Läsionen im 3D-Hautmodell zu einer erhöhten Expression proinflammatorischer Zytokine führte, ein Beleg dafür, dass die kutane Mikrobiota ein Triggerfaktor der entzündlichen Prozesse in der atopischen Dermatitis darstellt. Zusammenfassend führte das Projekt zu neuen wissenschaftlichen Erkenntnissen bezüglich der Interaktion von Keratinozyten und Mikroorganismen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Skin microbiota and human 3D skin models, Experimental Dermatology, (2018) 27(5):489-494
Rademacher F, Simanski M, Gläser R, Harder J
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(2019) “Untersuchungen zur Aktivierung des Aryl-Hydrocarbon-Rezeptors durch Staphylokokken“, Christian-Albrechts-Universität zu Kiel
Nikolas Johannes Vent
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The microbiota of atopic dermatitis lesions induce TSLP expression in a 3D skin equivalent. Journal of Investigative Dermatology (2019) 139 (9), Supplement, S278
Struck F, Farid Y, Rademacher F, Gläser R, Hinrichs H, Gerdes S, Weidinger S, Harder J
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“Staphylococcus epidermidis activates aryl hydrocarbon receptor (AhR) signaling in human keratinocytes: Implications for cutaneous defense”. Journal of Innate Immunity, (2019) 11 (2), 125-135
Rademacher F, Simanski M, Hesse B, Dombrowsky G, Vent N, Gläser R, Harder J
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Skin microbiota analysis in human 3D skin models - "Free your mice", Experimental Dermatology, (2020) 29(11):1133-1139
Emmert H, Rademacher F, Gläser R, Harder J
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The skin commensal Staphylococcus epidermidis induces inflammatory mediators in keratinocytes: Implications for atopic dermatitis. Journal of Investigative Dermatology (2021), 141 (10), Supplement, S184
Ochlich D, Rademacher F, Drerup KA, Weingärtner A, Gläser R , Harder J
