Ein MCPH1-vermitteltes Netzwerk reguliert die Neurogenese und das Schicksal neuronaler Stammzellen

• Antragsteller: Professor Dr. Zhao-Qi Wang
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie ; Entwicklungsbiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 158484569

Humane primäre Mikrozephalie (MCPH) ist eine autosomale, rezessive Störung der Neurogenese, die durch eine deutliche Verringerung der Gehirngröße, einer normalen Struktur des Gehirns und einer nicht-voranschreitenden geistigen Einschränkung des Patienten, gekennzeichnet ist. MCPH-Gene könnten die Folge einer positiven Selektion auf die enorme Zunahme der Gehirngröße des Menschen während der Evolution darstellen. Es konnte gezeigt werden, dass MCPH1 an der Zellzykluskontrolle und der DNA-Schadensantwort beteiligt ist. In der vergangen DFG-Förderperiode konnten wir zeigen, dass die Deletion von MCPH1 in Mäusen die Aktivierung von Chk1-Cdk1 beeinflusst und damit zu einem verfrühten Mitoseeintritt führt. Dies stört den Ablauf der Zellteilung und braucht Vorrat an Neuroprogenitoren auf. Wir fanden ebenfalls heraus, dass die Deletion von MCPH1 Neuroprogenitoren empfindlicher gegenüber DDR-vermittelter Apoptose macht. Kürzlich entdeckten wir, dass MCPH1 mit der E3 Ubiquitinligase ß-TrCP2 interagiert, dessen Aktivität und den Abbau Cdc25A steigert und dadurch den Mitoseeintritt kontrolliert. Darüber hinaus, wird MCPH1 während der Mitose durch APC/CCdh ubiquitiniert und abgebaut. Dies deutet auf eine bedeutende Rolle von MCPH1 während der Mitose hin. Ein dynamisches Proteingleichgewicht von MCPH1 in Zusammenhang mit ß-TrCP2 und APC/CCdh garantiert den Ein- und Austritt in und aus der Mitose sowie die korrekte Neurogenese. Daher gelten diese Interaktionspartner von MCHP1, als entscheidende Steuerelemente die das Schicksal und den Vorrat an Neuroprogenitoren kontrollieren. Zu entschlüsseln wie MCPH1 zelluläre Prozesse steuert, um das Schicksal und den Vorrat an Neuroprogenitoren zu kontrollieren, bleibt unklar. In diesem Projekt planen wir:(1) Die funktionellen Domänen von MCPH1 und dessen Interaktionspartner bei der Festlegung der Gehirngröße und der Neurodegeneration zu untersuchen.(2) Zu untersuchen wie MCPH1-ß-TrCP2- APC/CCdh-vermittelte Signalwege den Mitoseeintritt und die Neurogenese steuern.(3) Neue molekulare Signalwege von MCPH1 zu identifizieren, welche die Funktion von MCPH1 bei der Neurogenese und bei der Festlegung des Schicksals von neuronalen Stammzellen vermitteln.Wir werden Folge Ansätze verfolgen: (i) Die Charakterisierung von Mäusen mit Mutationen in spezifischen Domänen von MCPH1; (ii) Die Herstellung von Mäusen in denen die spezifische ß-TrCP2-Interaktionsdomäne von MCPH1 deletiert ist; (iii) Mittels Proteomanalyse neuen MCPH1 Partnern bei der Festlegung des Mitoseeintritts und des Schicksals von neuronalen Stammzellen zu finden und funktionell zu charakterisieren. Unsere Studie wird zum Verständnis über die Kontrolle der Gehirngröße beitragen. Dieses Projekt ist besonders wichtig um einen Mechanismus besser zu verstehen, der allgemein auf Mikrozephalie und Wahrnehmungsstörungen anwendbar sein könnte. Dieses Wissen könnte die Entwicklung neuer Strategien zur Behandlung neurodegenerativer Elemente ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen