SFB 704:  Molekulare Mechanismen und chemische Modulation der lokalen Immunregulation

• Fachliche Zuordnung: Biologie ; Chemie ; Medizin
• Förderung: Förderung von 2006 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 15477770

• Erstellungsjahr: 2018

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die lokale Kontrolle von Immunantworten ist notwendig, um spezialisierte Pathogene abzuwehren, die zelluläre Barrieren auf ihren bevorzugten Zugangswegen zu überwinden suchen. Gleichermaßen ist das Immunsystem aber auch unerlässlich für die Aufrechterhaltung von vielfältigen Organfunktionen in der Homöostase. Allerdings kann die Immunregulation in den einzelnen Organen dramatisch unterschiedlich ausgeprägt sein. So darf die Immunantwort im Gehirn nicht im Entferntesten lokale Schädigungen erzeugen, welche beispielsweise in der Haut noch problemlos tolerierbar wären. Manche Gewebe haben ein sehr begrenztes Potential zur Regenerierung und die Organe haben allgemein sehr verschiedenartige und spezialisierte Anforderungen zur kontinuierlichen Aufrechterhaltung ihrer Funktionen. Der SFB 704 hatte sich zum Ziel gesetzt, Zelltypen und ihre Interaktionsmodi zu analysieren und zu klassifizieren, die zur lokalen Kontrolle von Immunantworten, bei der Toleranzinduktion und während der Homöostase notwendig sind. Wir haben uns weiterhin mit den molekularen Signalwegen und den Transkriptionsnetzwerken beschäftigt, um solche Mechanismen im Detail zu verstehen, beziehungsweise, um sie in relevanten Situationen auch gezielt manipulieren zu können. Ein besonderes Merkmal dieser Initiative war weiterhin, dass wir gezielt Methoden der modernen Chemie und der chemischen Biologie verwendet haben, um erfolgreich niedermolekulare Inhibitoren und Nukleinsäure-basierte Antagonisten zu entwickeln, welche das vorhandene Methodenspektrum (Mausgenetik, zelluläre und molekulare Immunologie, klassische Biochemie) um quantitativ einsetzbare Werkzeuge bereichern und welche auch als Leitsubstanzen für klinische Entwicklungen dienen werden.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• (2006). Inhibition of cytohesins by SecinH3 leads to hepatic insulin resistance. Nature 444, 941-4
  Hafner, M., Schmitz, A., Grüne, I.,Srivatsan, S.G.,Paul, B., Kolanus, W., Quast, T., Kremmer, E., Bauer, I., Famulok, M.
  
• (2006). The cytohesin Steppke is essential for insulin signalling in Drosophila. Nature 444, 945-8
  Fuss, B., Becker, T., Zinke, I., Hoch, M.
  
• (2008). 5'-Triphosphate-siRNA: turning gene silencing and Rig-I activation against melanoma. Nat Med 14, 1256-63
  Poeck, H., Besch, R., Maihoefer, C., Renn, M., Tormo, D., Morskaya, S.S., Kirschnek, S., Gaffal, E., Landsberg, J., Hellmuth, J., Schmidt, A., Anz, D., Bscheider, M., Schwerd, T., Berking, C., Bourquin, C., Kalinke, U., Kremmer, E., Kato, H., Akira, S., Meyers, R., Hacker, G., Neuenhahn, M., Busch, D., Ruland, J., Rothenfusser, S., Prinz, M., Hornung, V., Endres, S., Tuting, T. and Hartmann, G.
  
• (2008). Spatial and mechanistic separation of cross-presentation and endogenous antigen presentation. Nat Immunol 9, 558-566
  Burgdorf, S., Schölz, C., Kautz, A., Tampé, R. and Kurts, C.
  
• (2009). Cytohesin-1 controls the activation of RhoA and modulates integrin-dependent adhesion and migration of dendritic cells. Blood 113, 5801–5810
  Quast, T., Tappertzhofen, B., Schild, C., Grell, J., Czeloth, N., Förster, R., Alon, R., Fraemohs, L., Dreck, K., Weber, C., Lämmermann, T., Sixt, M. and Kolanus, W.
  
• (2010). A cytohesin homolog in Dictyostelium amoebae. PLoS One 5(2):e9378
  Shina, M.C., Müller, R., Blau-Wasser, R., Glöckner, G., Schleicher, M., Eichinger, L., Noegel, A.A. and Kolanus, W.
  
• (2010). Alternative cross-priming through CCL17/CCR4-mediated CTL attraction towards NKT cell-licensed dendritic cells. Nat. Immunol. 11, 313-320
  Semmling, V., Lukacs-Kornek, V., Thaiss, C., Quast, T., Hochheiser, K., Panzer, U., Rossjohn, J., Perlmutter, P., Cao, J., Godfrey, D., Savage, P., Knolle, P., Kolanus, W., Förster, I. and Kurts, C.
  
• (2010). FOXO-dependent regulation of innate immune homeostasis. Nature 463, 369-73
  Becker, T., Loch, G., Beyer, M., Zinke, I., Aschenbrenner, A.C., Carrera, P., Inhester, T., Schultze, J.L., Hoch, M.
  
• (2010). Recognition of RNA virus by RIG-I results in activation of CARD9 and inflammasome signaling for interleukin 1 beta production. Nat Immunol 11, 63-9
  Poeck, H., Bscheider, M., Gross, O., Finger, K., Roth, S., Rebsamen, M., Hannesschläger, N., Schlee, M., Rothenfusser, S., Barchet, W., Kato, H., Akira, S., Inoue, S., Endres, S., Peschel, C., Hartmann, G., Hornung, V. and Ruland, J.
  
• (2010). Requirement of CCL17 for CCR7- and CXCR4-dependent migration of cutaneous dendritic cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 8736-8741
  Stutte, S., Quast, T., Gerbitzki, N., Savinko, T., Novak, N., Reifenberger, J., Homey, B., Kolanus, W., Alenius, H. and Förster, I.
  
• (2010). Virtual screening identifies structurally diverse cytohesin inhibitors with differentiated biological functions. ACS Chem. Biol. 5, 839-849
  Stumpfe, D., Bill, A., Novak, N., Loch, G., Blockus, H., Geppert, H., Becker, T., Schmitz, A., Hoch, M., Kolanus, W., Famulok, M. and Bajorath, J.
  
• (2011). Regulation of dectin-1-mediated dendritic cell activation by peroxisome proliferator-activated receptor-gamma ligand troglitazone. Blood 17, 3569-3574
  Kock, G., Bringmann, A., Held, S.A., Daecke, S., Heine, A. and Brossart, P.
  
• (2011). Repression of the genome organizer SATB1 in regulatory T cells is required for suppressive function and inhibition of effector differentiation. Nat Immunol. 12, 898-907
  Beyer, M., Thabet, Y., Müller, R.U., Sadlon, T., Classen, S., Lahl, K., Basu, S., Zhou X., Bailey- Bucktrout, S.L., Krebs, W., Schönfeld, E.A., Böttcher, J., Golovina, T., Mayer, C.T., Hofmann, A., Sommer, D., Debey-Pascher, S., Endl, E., Limmer, A., Hippen, K.L., Blazar, B.R., Balderas, R., Quast, T., Waha, A., Mayer, G., Famulok, M., Knolle, P.A., Wickenhauser, C., Kolanus, W., Schermer, B., Bluestone, J.A., Barry, S.C., Sparwasser, T., Riley J.L. and Schultze, J.L.
  
• (2012). Melanomas resist T-cell therapy through inflammation-induced reversible dedifferentiation. Nature 490, 412-416
  Landsberg, J., Kohlmeyer, J., Renn, M., Bald, T., Rogava, M., Cron, M., Fatho, M., Lennerz, V., Wölfel, T., Hölzel, H. and Tüting, T.
  
• (2013). Cyclic [G(2′,5′)pA(3′,5′)p] Is the Metazoan Second Messenger Produced by DNA-Activated Cyclic GMP-AMP Synthase. Cell 153, 1094–1107
  Gao, P., Ascano, M., Wu, Y., Barchet, W., Gaffney, B.L., Zillinger, T., Serganov, A.A., Liu, Y., Jones, R.A., Hartmann, G., Tuschl, T. and Patel, D.J.
  
• (2013). Intrahepatic myeloid-cell aggregates enable local proliferation of CD8(+) T cells and successful immunotherapy against chronic viral liver infection. Nat Immunol 14, 574-583
  Huang, L.R., Wohlleber, D., Reisinger, F., Jenne, C.N., Cheng, R.L., Abdullah, Z., Schildberg, F.A., Odenthal, M., Dienes, H.P., van Rooijen, N., Schmitt, E., Garbi, N., Croft, M., Kurts, C., Kubes, P., Protzer, U., Heikenwalder, M. and Knolle, P.A.
  
• (2013). Liver-Primed Memory T Cells Generated under Noninflammatory Conditions Provide Antiinfectious Immunity. Cell Reports 3, 779-795
  Böttcher, J.P., Schanz, O., Wohlleber, D., Abdullah, Z., Debey-Pascher, S., Staratschek-Jox, A., Hochst, B., Hegenbarth, S., Grell, J., Limmer, A., Atreya, I., Neurath, M.F., Busch, D.H., Schmitt, E., van Endert, P., Kolanus, W., Kurts, C., Schultze, J.L., Diehl, L. and Knolle, P.A.
  
• (2013). Oxidative damage of DNA confers resistance to cytosolic nuclease TREX1 degradation and potentiates STING-dependent immune sensing. Immunity 39, 482-495
  Gehrke, N., Mertens, C., Zillinger, T., Wenzel, J., Bald, T., Zahn, S., Tüting, T., Hartmann, G. and Barchet, W.
  
• (2013). RAGE is a nucleic acid receptor that promotes inflammatory responses to DNA. J Exp Med. 21; 2447-63
  Sirois, C.M., Jin, T., Miller, A.L., Bertheloot, D., Nakamura, H., Horvath, G.L., Mian, A.,Jiang, J., Schrum, J., Bossaller, L., Pelka, K., Garbi, N., Brewah, Y., Tian, J., Chang, C., Chowdhury, P.S., Sims, G.P., Kolbeck, R., Coyle, A.J., Humbles, A.A., Xiao, T.S. and Latz, E.
  
• (2013). Structure-Function Analysis of STING Activation by c[G(2′,5′)pA(3′,5′)p] and Targeting by Antiviral DMXAA. Cell 154, 748–762
  Gao, P., Ascano, M., Zillinger, T., Wang, W., Dai, P., Serganov, A.A., Gaffney, B.L., Shuman, S., Jones, R.A., Deng, L., Hartmann, G., Barchet, W., Tuschl, T., and Patel, D.J.
  
• (2014). Crosstalk between sentinel and helper macrophages permits neutrophil migration into infected uroepithelium. Cell 156, 456-468
  Schiwon, M., Weisheit, C., Franken, L., Gutweiler, S., Dixit, A., Meyer-Schwesinger, C., Pohl, J.M., Maurice, N.J., Thiebes, S., Lorenz, K., Quast, T., Fuhrmann, M., Baumgarten, G., Lohse, M.J., Opdenakker, G., Bernhagen, J., Bucala, R., Panzer, U., Kolanus, W., Gröne, H.J., Garbi, N., Kastenmüller, W., Knolle, P.A., Kurts, C. and Engel, D.R.
  
• (2014). Neurodegeneration by activation of the microglial complement-phagosome pathway. J Neurosci. 34, 8546-56
  Bodea, L.G., Wang, Y., Linnartz-Gerlach, B., Kopatz, J., Sinkkonen, L., Musgrove, R., Kaoma, T., Muller, A., Vallar, L., Di Monte, D.A., Balling, R. and Neumann, H.
  
• (2014). Transcriptome-based network analysis reveals a spectrum model of human macrophage activation. Immunity 40, 274-88
  Xue, J., Schmidt, S.V., Sander, J. Draffehn, A., Krebs, W., Quester, I., De Nardo, D., Gohel, T.D., Emde, M., Schmidleithner, L., Ganesan, H., Nino-Castro, A., Mallmann, M.R., Labzin, L., Theis, H., Kraut, M., Beyer, M., Latz, E., Freeman, T.C., Ulas, T. and Schultze, J.L.
  
• (2014). Ultraviolet-radiation-induced inflammation promotes angiotropism and metastasis in melanoma. Nature 507, 109-113
  Bald, T., Quast, T., Landsberg, J., Rogava, M., Glodde, N., Lopez-Ramos, D., Kohlmeyer, J., Riesenberg, S., van den Boorn-Konijnenberg, D., Hömig-Hölzel, C., Reuten, R., Schadow, B., Weighardt, H., Wenzel, D., Helfrich, I., Schadendorf, D., Bloch, W., Bianchi, M.E., Lugassy, C., Barnhill, R.L., Koch, M., Fleischmann, B.K., Förster, I., Kastenmüller, W., Kolanus, W., Hölzel, M., Gaffal E. and Tüting, T.
  
• (2015). Functional classification of memory CD8(+) T cells by CX3CR1 expression. Nat. Commun. 6, 8306
  Böttcher, J.P., Beyer, M., Meissner, F., Abdullah, Z., Sander, J., Hochst, B., Eickhoff, S., Rieckmann, J.C., Russo, C., Bauer, T., Flecken, T., Giesen, D., Engel, D., Jung, S., Busch, D.H., Protzer, U., Thimme, R., Mann, M., Kurts, C., Schultze, J.L., Kastenmüller, W. and Knolle, P.A.
  
• (2015). Robust Anti-viral Immunity Requires Multiple Distinct T Cell-Dendritic Cell Interactions. Cell 162, 1322-37
  Eickhoff, S., Brewitz, A., Gerner, M.Y., Klauschen, F., Komander, K., Hemmi, H., Garbi, N., Kaisho, T., Germain, R.N. and Kastenmuller, W.
  
• (2015). Sequence-speci c activation of the DNA sensor cGAS by Y-form DNA structures as found in primary HIV-1 cDNA. Nat Immunol. 16, 1025–33
  Herzner, A.M., Hagmann, C.A., Goldeck, M., Wolter, S., Kübler, K., Wittmann, S., Gramberg, T., Andreeva, L., Hopfner, K.P., Mertens, C., Zillinger, T., Jin, T., Xiao, T.S., Bartok, E., Coch, C., Ackermann, D., Hornung, V., Ludwig, J., Barchet, W., Hartmann, G. and Schlee, M.
  
• (2016) Targeted Resequencing and Functional Testing Identifies Low-Frequency Missense Variants in the Gene Encoding GARP as Significant Contributors to Atopic Dermatitis Risk. J Invest Dermatol. 136, 2380-2386
  Manz, J., Rodríguez, E., ElSharawy, A., Oesau, E.M., Petersen, B.S., Baurecht, H., Mayr, G., Weber, S., Harder, J., Reischl, E., Schwarz, A., Novak, N., Franke, A. and Weidinger, S.
  
• (2016). Human Monocytes Engage an Alternative Inflammasome Pathway. Immunity 44, 833-846
  Gaidt, M.M., Ebert, T.S., Chauhan, D., Schmidt, T., Schmid-Burgk, J.L., Rapino, F., Robertson, A.A., Cooper, M.A., Graf, T., and Hornung, V.
  
• (2016). Inflammasome-Dependent Induction of Adaptive NK Cell Memory. Immunity 44, 1406-1421
  van den Boorn, J.G., Jakobs, C., Hagen, C., Renn, M., Luiten, R.M., Melief, C.J., Tuting, T., Garbi, N., Hartmann, G., and Hornung, V.
  
• (2016). Mannose receptor induces T-cell tolerance via inhibition of CD45 and up-regulation of CTLA-4. Proc Natl Acad Sci U S A 113, 10649-54
  Schuette, V., Embgenbroich, M., Ulas, T., Welz, M., Schulte-Schrepping, J., Draffehn, A.M., Quast, T., Koch, K., Nehring, M., König, J., Zweynert, A., Harms, F.L., Steiner, N., Limmer, A., Förster, I., Berberich-Siebelt, F., Knolle, P.A., Wohlleber, D., Kolanus, W., Beyer, M., Schultze, J.L. and Burgdorf, S.
  
• (2016). RAGE Enhances TLR Responses through Binding and Internalization of RNA. J Immunol. 197, 4118-4126
  Bertheloot, D., Naumovski, A.L., Langhoff, P., Horvath, G.L., Jin, T., Xiao, T.S., Garbi, N., Agrawal, S., Kolbeck, R. and Latz, E.
  
• (2016). Tumor-necrosis factor impairs CD4(+) T cell-mediated immunological control in chronic viral infection. Nat Immunol 17, 593-603
  Beyer, M., Abdullah, Z., Chemnitz, J.M., Maisel, D., Sander, J., Lehmann, C., Thabet, Y., Shinde, P.V., Schmidleithner, L., Kohne, M., Trebicka, J., Schierwagen, R., Hofmann, A., Popov, A., Lang, K.S., Oxenius, A., Buch, T., Kurts, C., Heikenwalder, M., Fätkenheuer G., Lang, P.A., Hartmann, P., Knolle, P.A. and Schultze, J.L.
  
• (2017). CD8+ T Cells Orchestrate pDC-XCR1+ Dendritic Cell Spatial and Functional Cooperativity to Optimize Priming. Immunity 46, 205-219
  Brewitz, A., Eickhoff, S., Dähling, S., Quast, T., Bedoui, S., Kroczek, R.A., Kurts, C., Garbi, N., Barchet, W., Iannacone, M., Klauschen, F., Kolanus, W., Kaisho, T., Colonna, M., Germain, R.N. and Kastenmüller, W.
  
• (2017). Cellular Differentiation of Human Monocytes Is Regulated by Time-Dependent Interleukin-4 Signaling and the Transcriptional Regulator NCOR2. Immunity 47, 1051-1066.e12
  Sander, J., Schmidt, S.V., Cirovic, B., McGovern, N., Papantonopoulou, O., Hardt, A.L., Aschenbrenner, A.C., Kreer, C., Quast, T., Xu, A.M., Schmidleithner, L.M., Theis, H., Thi Huong, L.D., Sumatoh, H.R.B., Lauterbach, M.A.R., Schulte-Schrepping, J., Günther, P., Xue, J., Baßler, K., Ulas, T., Klee, K., Katzmarski, N., Herresthal, S., Krebs, W., Martin, B., Latz, E., Händler, K., Kraut, M., Kolanus, W., Beyer, M., Falk, C.S., Wiegmann, B., Burgdorf, S., Melosh, N.A., Newell, E.W.,Ginhoux, F., Schlitzer, A. and Schultze, J.L.
  
• (2017). Polysialic acid blocks mononuclear phagocyte reactivity, inhibits complement activation and protects from vascular damage in the retina. EMBO Mol Med. 2, 154-166
  Karlstetter, M., Kopatz, J., Aslanidis, A., Shahraz, A., Caramoy, A., Linnartz-Gerlach, B., Lin, Y., Lückoff, A., Fauser, S., Düker, K., Claude, J., Wang, Y., Ackermann, J., Schmidt, T., Hornung, V., Skerka, C., Langmann, T. and Neumann, H.
  
• (2017). Rescue of T-cell function during persistent pulmonary adenoviral infection by Toll-like receptor 9 activation. J Allergy Clin Immunol. 141, 416 – 419
  Holland, T., Wohlleber, D., Marx, S., Kreutzberg, T., Vento-Asturias, S., Schmitt-Mbamunyo, C., Welz, M., Janas, M., Komander, K., Eickhoff, S., Brewitz, A., Hasenberg, M., Männ, L., Gunzer, M., Wilhelm, C., Kastenmüller, W., Knolle, P., Abdullah, Z., Kurts, C. and Garbi, N.
  
• (2017).Reactive Neutrophil Responses Dependent on the Receptor Tyrosine Kinase c-MET Limit Cancer Immunotherapy. Immunity 47,789-802
  Glodde, N., Bald, T., van den Boorn-Konijnenberg, D., Nakamura, K., O'Donnell, J.S., Szczepanski, S., Brandes, M., Eickhoff, S., Das, I., Shridhar, N., Hinze, D., Rogava, M., van der Sluis, T.C., Ruotsalainen, J.J., Gaffal, E., Landsberg, J., Ludwig, K.U., Wilhelm, C., Riek- Burchardt, M., Müller, A.J., Gebhardt, C., Scolyer, R.A., Long, G.V., Janzen, V., Teng, M.W.L., Kastenmüller, W., Mazzone, M., Smyth, M.J., Tüting, T. and Hölzel, M.
  
• (2018). RNA Aptamers recognizing murine CCL17 inhibit T cell chemotaxis and reduce contact hypersensitivity in vivo. Mol Ther. 26, 95 -104
  Fülle, L., Steiner, N., Funke, M., Gondorf, F., Pfeiffer, F., Siegl, J., Opitz, F.V., Haßel, S.K., Erazo, A.B., Schanz, O., Stunden, H.J., Blank, M., Gröber, C., Händler, K., Beyer, M., Weighardt, H., Latz, E., Schultze, J.L., Mayer, G. and Förster, I.
  
• (2018). The Chaperone UNC93B1 Regulates Toll-like Receptor Stability Independently of Endosomal TLR Transport. Immunity 48, 911-922.e7
  Pelka, K., Bertheloot, D., Reimer, E., Phulphagar, K., Schmidt, S.V., Christ, A., Stahl, R., Watson, N., Miyake, K., Hacohen, N., Haas, A., Brinkmann, M.M., Marshak-Rothstein, A., Meissner, F. and Latz, E.