Common genetic determinants of iron metabolism and restless legs syndrome (RLS)
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Störungen der Eisenverteilung und -homöostase sind mit verschiedenen neurologischen, hämatologischen und internistischen Krankheiten assoziiert. Bei Patienten mit Restless Legs Syndrom (RLS) findet man beispielsweise einen erniedrigten, bei neurodegenerativen Erkrankungen wie dem M. Parkinson einen erhöhten Eisengehalt in bestimmten Hirnregionen. Die genetischen Determinanten des Eisenmetabolismus sind bisher nicht vollständig bekannt und das Wissen über die molekulare Regulation ist unvollständig. Das Speichereisen und der erythropoetische Bedarf an Eisen werden durch den Ferritinwert im Serum sowie die Konzentration des solublen Transferrin-Rezeptor (sTfR) abgebildet. In einer Metaanalyse von insgesamt fünf genomweiten Assoziationsstudien identifizierten wir 3 Genloci (PCSK7, HFE und TMPRSS6), die mit sTfR assoziiert sind, wovon HFE und TMPRSS6 schon als genetische Faktoren im Eisenstoffwechsel bekannt sind. Welche Rolle die Proprotein Convertase 7, das Produkt des PCSK7-Gens, im Eisenstoffwechsel spielt, bleibt zu klären. Unsere Daten weisen darauf hin, dass die Freisetzung des sTfR beeinflusst wird. RLS ist eine multifaktorielle komplex-genetische Erkrankung. Die Assoziation mit Eisen wurde vielfach dokumentiert. Wir haben untersucht, ob Gene, die im Eisenmetabolismus eine Rolle spielen, auch Kandidaten für eine Assoziation mit dem RLS-Phänotyp sind. Weiterhin haben wir umgekehrt untersucht, ob RLS-assoziierte Loci die Eisenparameter im Serum beeinflussen. Dazu wurden RLS/Kontrol-Populationen (n=954/1814) auf eine Assoziation mit SNPs im einem 4 MB-Intervall um jedes Gen einer Liste von 111 „Eisengenen“ analysiert. Eine signifikante Assoziation eines dieser SNPs konnte in Replikationstests jedoch nicht bestätigt werden. Insbesondere, rs1800652 (C282Y) im Hämochromatose-Gen HFE war nicht mit RLS assoziiert. Ein intronischer SNP, rs2576036 in KATNAL2 auf Chromosom 18q21.1 war signifikant im ersten (P=0.00085) aber nicht im zweiten Replikationsschritt (gemeinsame Analyse: nominal P- value=0.044). In zwei Populationen (KORA F3 und F4) mit insgesamt 3447 Individuen wurden die sechs bekannten RLS-Loci auf Assoziation mit den Serumwerten von Eisen, Ferritin, Transferrin, Transferrin-Sättigung und sTfR untersucht, zeigten aber keine Signifikanz. Zusammenfassend, ist die Korrelation von RLS und den Eisenparametern im Serum möglicherweise schwächer als bisher angenommen. Darüber hinaus haben wir in einer generellen Poweranalyse gezeigt, dass genetische Effekte, die durch einen intermediären Phänotyp zu einem End-Phänotyp führen, durch den polygenen Hintergrund des End-Phänotyps gewissermaßen „verdünnt“ werden können, so dass die Power unserer Assoziationsstudie u.U. nicht ausreichte.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Novel association to the proprotein convertase PCSK7 gene locus revealed by analysing soluble transferrin receptor (sTfR) levels. Hum Mol Genet. 2011 Mar 1;20(5):1042-7
Oexle K, Ried JS, Hicks AA, Tanaka T, Hayward C, Bruegel M, Gögele M, Lichtner P, Müller- Myhsok B, Döring A, Illig T, Schwienbacher C, Minelli C, Pichler I, Fiedler GM, Thiery J, Rudan I, Wright AF, Campbell H, Ferrucci L, Bandinelli S, Pramstaller PP, Wichmann HE, Gieger C, Winkelmann J, Meitinger T
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Dilution of candidates: the case of iron-related genes in restless legs syndrome. Eur J Hum Genet. 2012 Aug 29
Oexle K, Schormair B, Ried JS, Czamara D, Heim K, Frauscher B, Högl B, Trenkwalder C, Martin Fiedler G, Thiery J, Lichtner P, Prokisch H, Specht M, Müller-Myhsok B, Döring A, Gieger C, Peters A, Wichmann HE, Meitinger T, Winkelmann J
