Erzeugung von Schweinen mit einer genetischen Prädisposition für das Pankreaskarzinom

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Angelika Schnieke; Professor Dr. Eckhard Wolf
• Fachliche Zuordnung: Tierzucht, Tierernährung, Tierhaltung ; Evolutionäre Zell- und Entwicklungsbiologie der Tiere
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 147416069

Das humane Pankreas-Adenokarzinom (PDAC) ist eine tödliche Erkrankung, Methoden zur Frühdiagnose und einer effektiven Behandlung sind dringend erforderlich. Repräsentative Tiermodelle dieser Krankheit sind ein wichtiges Werkezeug, um solche Techniken zu entwickeln und zu testen. In der Maus führt die Pankreas-spezifische Expression von mutantem Kras und Trp53 zu einem Phänotyp, der den vom PDAC wiederspiegelt und liefert so ein Model, das in der Grundlagenforschung Anwendung findet. Ein ähnlich repräsentatives Schweine-PDAC-Modell würde die Entwicklung von neuen diagnostischen und therapeutischen Ansätzen erheblich unterstützen, indem es die Kluft zwischen proof-of-concept Studien in Kleintieren und der Anwendung beim Menschen schließt. Dies zu realisieren und die dazu notwendigen genetisch modifizierten Schweine zu erzeugen, ist das Ziel des Projektes. Es ist ein sehr komplexes und ambitiöses Unterfangen, das die Generierung und Analyse von einer Reihe von genetisch veränderten Tieren erfordert: 1. Tiere mit konditioneller, aktivierbarer Mutation des porcinen KRAS und TP53 Gens; 2. Tier, die Cre Rekombinase im Pankreas expremieren und 3. duale Reporterschweine, um die organspezifische Cre Aktivität zu überprüfen. In der ersten Förderungsphase konnte fast all dies erreicht werden. Darüber hinaus wurden bereits proof-of-principle Studien durchgeführt die zeigen, dass die porcinen Mutationen aktiviert werden können, dass diese zu zellulärer Transformtion führen und zur Tumorigense in einem Xenotransplantations-Modell. Es werden weiterhin noch nicht veröffentliche Daten präsentiert, die zeigen, dass Inaktivierung von TP53 zu Sarkomen und eine Mutation im APC Gen zu kolorektalem Karzinom führt. In beiden Fällen wird der humane Phathophänotyp wiedergespiegelt. Der Verlängerungsantrag ist erforderlich, um das PDAC Projekt zu vollenden. Es sollen die notwendigen dreifach transgenen Schweine gezüchtet und Krankheitsphänotyp analysiert werden und gleichzeitig sollen die notwendigen Werkzeuge für die detaillierte Untersuchungen des PDACs und anderer Tumore im Schwein entwickelt werden. Dies sind unter anderem die Analyse von Exosomen aus dem Blut, die Etablierung von 2D und 3D Zellkulturen von Schweinetumoren und Exome-Sequenzierung, was bisher für das Schwein noch nicht vorhanden ist. Exome-Analysen werden in der Forschung am Schwein weitläufige Anwendung finden, sowohl in der Biomedizin als auch im Agrarbereich.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen