Evaluierung der Self-Controlled-Cases Series-Methode (SCCS) für non-rekurrente Ereignisse im Vergleich zur Cox-Regression
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In diesem Projekt wurde untersucht, ob das Cox-Modell, als etabliertes Verfahren in der Überlebensanalyse, auch in Fallserien angewendet werden kann und eine Alternative zur Self-Controlled Case Series (SCCS) Methode für zensierte Ereignisse ist. Mathematisch konnte bewiesen werden, dass das Cox-Modell zum Testen der Nullhypothese geeignet ist. Es zeigt sich aber, dass im Cox-Modell in Fallserien ein Fehlerterm enthalten ist, der zu verzerrten Schätzern führt. Dieser Fehlerterm verschwindet nur, wenn kein Effekt (oder kein Risiko) vorhanden ist. Es konnte aber bewiesen werden, dass der Fehlerterm nicht die Richtung der Schätzung umkehren kann. Das heißt, bei einem geschätzten protektiven Effekt ist in Wirklichkeit ein protektiver Effekt vorhanden. Das gleiche gilt auch in der anderen Richtung. In umfangreichen Simulationsstudien konnte gezeigt werden, dass das Cox-Modell in Fallserien den vorgegebenen Effekt (bei einem β > 1) unterschätzt. Die Unterschätzung wird umso größer, je größer der vorgegebene Effekt ist. Des Weiteren hat auch die Länge der Risikoperiode einen Einfluss auf die Schätzung. Je länger die Risikoperioden, desto größer ist im Mittel die Unterschätzung. Der Vorteil des Cox-Modells ist, dass eine mögliche Altersabhängigkeit des Ereignisses methodenbedingt mit berücksichtigt wird, während sie in der SCCS-Methode gesondert modelliert werden muss. Für eine Simulation wurde das Setting so gewählt, dass die Datenstruktur der TOKEN-Studie (www.token-studie.de) so weit wie möglich abgebildet werden konnte. In der TOKEN-Studie wurde der zeitliche Zusammenhang zwischen hexavalenten Impfstoffen und dem Risiko für den plötzlichen Kindstod untersucht. Der plötzliche Kindstod ist stark altersabhängig. Im SCCS-Modell wird die Altersabhängigkeit durch eine Altersklassifizierung adjustiert. Trotz der gewählten 21 Altersklassen zeigte das SCCS-Modell für zensierte Ereignisse eine Überschätzung des Effekts. Der Mittlere Quadratische Fehler (MSE) war bei beiden Methoden fast identisch. Mit der Simulationsstudie kommen wir zum Ergebnis, dass bei einer Studie, die den zeitlichen Zusammenhang von Impfung und dem plötzlichen Kindstod analysiert, das Cox-Modell den Effekt im Mittel leicht unterschätzt und die SCCS-Methode für zensierte Ereignisse den Effekt im Mittel leicht überschätzt. Zudem wird der SCCS-Schätzer von der Wahl der Altersklassen beeinflusst. Ein weiterer Schwerpunkt in diesem Projekt war die Reanalyse von abgeschlossenen Fall-Kontroll-Studien mit den oben genannten Verfahren, wobei nur noch die Fälle betrachtet werden. Es ist gelungen, die vorhandenen Daten der drei weltweit größten Fall-Kontroll- Studien zum Zusammenhang zwischen Impfungen und plötzlichen Kindstod zu eruieren. Dabei handelt es sich um die German Study on Sudden Infant Death (GeSID), die Confidential Enquiry into Still Births and Deaths in Infancy (CESDI) und die New Zealand Cot Death Study (NZCD). Zwei potentielle Störgrößen konnten durch die Analyse der Daten von Fällen und Kontrollprobanden aus der GeSID-Studie identifiziert werden. Nach Adjustierung der Störgrößen reduzierte sich der in der damaligen Fall-Kontroll-Auswertung gezeigte protektive Impfeffekt deutlich. Unterschiedliche Risikoperioden nach der Impfung wurden mit den Daten der GeSID-Studie untersucht, ohne dass in Abhängigkeit von den Periodenlängen signifikante Unterschiede zwischen der Wahrscheinlichkeit für ein Ereignis in der Risikoperiode versus Kontrollperiode gefunden werden konnten. Der in einer Publikation von Vennemann et al. beschriebene protektive Effekt der Impfung in der Zeit bis 14 Tage nach der Impfung konnte mit der SCCS-Methode für zensierte Ereignisse nicht nachgewiesen werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Auswertungstrategien für Fallserien: Cox-Regression im Vergleich zur Self Controlled Case Series (SCCS)-Methode. Kolloquium Statistische Methoden in der empirischen Forschung in Berlin am 21.12.2010
Kuhnert, Ronny
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A modified self-controlled case series method to examine association between multidose vaccinations and death. Stat Med 30, 6 (Mar 2011), 666-677
Kuhnert, R., Hecker, H., Poethko-Müller, C., Schlaud, M., Vennemann, M., Whitaker, H. J., and Farrington, C. P.
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Evaluation strategies for case series: is cox regression an alternative to the self controlled case series method for terminal events? AStA Advances in Statistical Analysis (2012), 1–26.
Kuhnert, R., Schlaud, M., and Hecker, H.
