Zellanalyse- und Hochgeschwindigkeitssortiersystem
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In den letzten drei Jahren konnte das Zellanalyse- und Hochgeschwindigkeitssortiersystem erfolgreich in die am LIMES-Institut bestehende Infrastruktur integriert werden und damit die Möglichkeit der durchflusszytometrischen Isolierung von Immunzellen geschaffen werden. So konnte durch die Arbeitsgruppe von Prof. Schultze mit SATB1 ein wichtiger Faktor gefunden werden, der entscheidend daran beteiligt ist, ob eine CD4+ T Zelle sich zu einer regulatorischen T Zelle entwickeln kann oder ob die Zelle Effektorfunktionen annimmt. Die Regulation der Expression von SATB1 wird hierbei durch 3 unterschiedliche Mechanismen gesteuert: 1: direkte transkriptionelle Regulation über Bindung von FOXP3 an den genomischen Lokus von SATB1, 2. epigenetische Regulation durch Modifikationen an den Histonproteinen am SATB1-Lokus und 3. durch miRNAs vermittelte posttranskriptionelle Regulation der SATB1 Expression. Neben der Regulation von SATB1 in regulatorischen T Zellen konnte die Arbeitsgruppe von Prof. Schultze ebenfalls zeigen, dass bei Tumorpatienten eine bestimmte Subpopulation an regulatorischen T Zellen, die über die Expression von CCR7 und CD45RA charakterisiert ist, expandiert ist und somit für die erhöhte Frequenz an regulatorischen T Zellen mitverantwortlich ist. In weiteren Arbeiten konnte die Gruppe von Prof. Schultze die Diversität von stimulierten humanen Makrophagen beschreiben und das momentane Paradigma der Polarisierung in M1 oder M2 Makrophagen auflösen. Es zeigt sich, dass es vielmehr ein Spektrum an unterschiedlichen transkriptionellen Untertypen von Makrophagen gibt, die eine Vielzahl von Zwischenstadien einnehmen können. Die Arbeitsgruppen von Prof. Latz und prof. Schultze konnten zeigen, dass High-Density Lipoproteins (HDL) über Atf3 in Makrophagen zu einer veränderten Antwort auf inflammatorische Stimuli beitragen und so möglicherweise einen protektiven Effekt bei Atherosklerose-assozierten Intimaentzündung haben. Prof. Burgdorf konnte erfolgreich die Färbung und Analyse von subzellulären Strukturen, z.B. Endosomen, am BD LSR II etablieren und so entscheidend zum Verständnis des Transports von extrazellulären Antigenen zur Cross-Präsentation für CD8+ T Zellen beitragen. Prof. Schultze konnte am Beispiel des murinen Eµ-TCL1 Mausmodels, das zur Entwicklung eines der chronisch lymphatischen Leukämie ähnlichem Krankheitsbilds führt, aufzeigen, dass sich bei murinen Tumoren, die infiltrierenden myeloiden Zellen, hierbei vor allem Makrophagen, während der Tumorgenese verändern und einen unreiferen Zustand annehmen, der mit veränderter Funktion einhergeht. So sind die Makrophagen in späten Stadien eher dazu befähigt sich zu teilen, während sie die Fähigkeit zur Phagozytose verlieren.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Blood-based gene expression signatures in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2011 May 15;17(10):3360-7
Zander T, Hofmann A, Staratschek-Jox A, Classen S, Debey-Pascher S, Maisel D, Ansén S, Hahn M, Beyer M, Thomas RK, Gathof B, Mauch C, Delank KS, Engel-Riedel W, Wichmann HE, Stoelben E, Schultze JL, Wolf J
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CD81 is essential for the formation of membrane protrusions and regulates Rac1-activation in adhesion-dependent immune cell migration. Blood. 2011 Aug 18;118(7):1818-27
Quast T, Eppler F, Semmling V, Schild C, Homsi Y, Levy S, Lang T, Kurts C, Kolanus W
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Comparative approach to define increased regulatory T cells in different cancer subtypes by combined assessment of CD127 and FOXP3. Clin Dev Immunol. 2011;2011:734036
Beyer M, Classen S, Endl E, Kochanek M, Weihrauch MR, Debey-Pascher S, Knolle PA, Schultze JL
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Mannose receptor polyubiquitination regulates endosomal recruitment of p97 and cytosolic antigen translocation for cross-presentation. Proc Natl Acad Sci USA. 2011 Jun 14;108(24):9933-8
Zehner M, Chasan AI, Schuette V, Embgenbroich M, Quast T, Kolanus W, Burgdorf S
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Repression of the genome organizer SATB1 in regulatory T cells is required for suppressive function and inhibition of effector differentiation. Nat Immunol. 2011 Aug 14;12(9):898-907
Beyer M, Thabet Y, Müller RU, Sadlon T, Classen S, Lahl K, Basu S, Zhou X, Bailey-Bucktrout SL, Krebs W, Schönfeld EA, Böttcher J, Golovina T, Mayer CT, Hofmann A, Sommer D, Debey-Pascher S, Endl E, Limmer A, Hippen KL, Blazar BR, Balderas R, Quast T, Waha A, Mayer G, Famulok M, Knolle PA, Wickenhauser C, Kolanus W, Schermer B, Bluestone JA, Barry SC, Sparwasser T, Riley JL, Schultze JL
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FOXP3 and FOXP3-regulated microRNAs suppress SATB1 in breast cancer cells. Oncogene. 2012 Feb 23;31(8):1045-54
McInnes N, Sadlon TJ, Brown CY, Pederson S, Beyer M, Schultze JL, McColl S, Goodall GJ, Barry SC
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High-resolution transcriptome of human macrophages. PLoS One. 2012;7(9):e45466
Beyer M, Mallmann MR, Xue J, Staratschek-Jox A, Vorholt D, Krebs W, Sommer D, Sander J, Mertens C, Nino-Castro A, Schmidt SV, Schultze JL
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In vivo expansion of naïve CD4+ CD25(high) FOXP3+ regulatory T cells in patients with colorectal carcinoma after IL-2 administration. PLoS One. 2012;7(1):e30422
Beyer M, Schumak B, Weihrauch MR, Andres B, Giese T, Endl E, Knolle PA, Classen S, Limmer A, Schultze JL
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Intraendosomal flow cytometry: a novel approach to analyze the protein composition of antigen-loaded endosomes.Eur J Immunol. 2012 Aug;42(8):2187-90
Zehner M, Rauen J, Chasan AI, Embgenbroich M, Camps MG, Kaden S, Haas A, Kurts C, Endl E, Beyer M, Gröne HJ, Ossendorp F, Burgdorf S
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Regulation of antigen transport into the cytosol for cross-presentation by ubiquitination of the mannose receptor. Mol Immunol. 2013 Sep;55(2):146-8
Zehner M, Burgdorf S
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Isolation of a specialized, antigen-loaded early endosomal subpopulation by flow cytometry. Methods Mol Biol. 2013;960:379-88
Chasan AI, Beyer M, Kurts C, Burgdorf S
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Liver-primed memory T cells generated under noninflammatory conditions provide antiinfectious immunity. Cell Rep. 2013 Mar 28;3(3):779-95
Böttcher JP, Schanz O, Wohlleber D, Abdullah Z, Debey-Pascher S, Staratschek-Jox A, Höchst B, Hegenbarth S, Grell J, Limmer A, Atreya I, Neurath MF, Busch DH, Schmitt E, van Endert P, Kolanus W, Kurts C, Schultze JL, Diehl L, Knolle PA
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RAGE is a nucleic acid receptor that promotes inflammatory responses to DNA. J Exp Med. 2013 Oct 21;210(11):2447-63
Sirois CM, Jin T, Miller AL, Bertheloot D, Nakamura H, Horvath GL, Mian A, Jiang J, Schrum J, Bossaller L, Pelka K, Garbi N, Brewah Y, Tian J, Chang C, Chowdhury PS, Sims GP, Kolbeck R, Coyle AJ, Humbles AA, Xiao TS, Latz E
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The IDO1-induced kynurenines play a major role in the antimicrobial effect of human myeloid cells against Listeria monocytogenes. Innate Immun. 2013 Aug 12
Niño-Castro A, Abdullah Z, Popov A, Thabet Y, Beyer M, Knolle P, Domann E, Chakraborty T, Schmidt SV, Schultze JL
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Vav1 regulates MHCII expression in murine resting and activated B cells. Int Immunol. 2013 May;25(5):307-17
Jux B, Staratschek-Jox A, Penninger JM, Schultze JL, Kolanus W
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Cytokine-dependent regulation of denditic cell differentiation in the splenic microenvironment. Eur J Immunol. 2014 Feb;44(2):500-10
Globisch T, Steiner N, Fülle L, Lukacs-Kornek V, Degrandi D, Dresing P, Alferink J, Lang R, Pfeffer K, Beyer M, Weighardt H, Kurts C, Ulas T, Schultze JL, Förster I
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Efficient genome engineering by targeted homologous recombination in mouse embryos using transcription activator-like effector nucleases. Nat Commun. 2014 Jan 13;5:3045
Sommer, D, Peters, A, Wirtz, T, Mai, M, Ackermann, J, Thabet, Y, Schmidt, J, Weighardt, H, Wunderlich, FT, Degen, J, Schultze, JL, Beyer, M.
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High density lipoprotein mediates anti-inflammatory reprogramming of macrophages via the transcriptional regulator ATF3. Nat Immunol. 2014 Feb;15(2):152-60
De Nardo, D, Labzin, LI, Kono, H, Seki, R, Schmidt, SV, Beyer, M, Xu, D, Zimmer, S, Lahrmann, C, Schildberg, FA, Vogelhuber, J, Michael Kraut, M, Ulas, T, Kerksiek, A, Krebs, W, Bode, N, Grebe, A, Fitzgerald, ML, Hernandez, NJ, Williams, B, Knolle, PA, Kneilling, M, Röcken, M, Lütjohann, D, Wright, SD, Schultze, JL, Latz, E
