Identifikation und funktionelle Charakterisierung neuer genetischer Ursachen für autosomal-dominanten Kleinwuchs

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Christian Thomas Thiel
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 143504859

• Erstellungsjahr: 2020

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass sowohl die positionsbasierte Strategie als auch die Strategie der Exom-Sequenzierung zur Identifizierung neuer Kandidatengene führen. Außerdem bestätigen unsere Ergebnisse die Ausgangshypothese, dass zumindest ein signifikanter Anteil schwerer Formen des idiopathischen Kleinwuchses durch monogene Defekte verursacht wird. Basierend auf diesen Ergebnissen gehen wir jedoch derzeit davon aus, dass selbst unter Einbeziehung der Patienten mit Kandidatengenen hoher Wahrscheinlichkeit noch 55 % der genetischen Ursachen des idiopathischen extremen Kleinwuchses ungeklärt ist. Ursachen hierfür sind, dass mit den angewandten Methoden methodisch nicht abgedeckte kodierende Bereiche, strukturelle Varianten, insbesondere kleinere Kopienzahlveränderungen, und epigenetische Veränderungen nicht erfasst wurden.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• (2011) Disruption of the histone acetyltransferase MYST4 leads to a Noonan syndrome-like phenotype and hyperactivated MAPK signaling in humans and mice. J Clin Invest 121:3479-91
  Kraft M, Cirstea IC, Voss AK, Thomas T, Goehring I, Sheikh BN, Gordon L, Scott H, Smyth GK, Ahmadian MR, Trautmann U, Zenker M, Tartaglia M, Ekici A, Reis A, Dorr HG, Rauch A, Thiel CT
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1172/JCI43428)
• (2011) Familial short stature due to a 5q22.1-q23.2 duplication refines the 5q duplication spectrum. Eur J Med Genet 54:521-4
  Zahnleiter D, Trautmann U, Ekici AB, Goehring I, Reis A, Dorr HG, Rauch A, Thiel CT
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2011.06.007)
• 2(011) The smallest teeth in the world are caused by mutations in the PCNT gene. Am J Med Genet A 155A:1398-403
  Kantaputra P, Tanpaiboon P, Porntaveetus T, Ohazama A, Sharpe P, Rauch A, Hussadaloy A, Thiel CT
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1136/jmedgenet-2014-102588)
• (2013) Rare copy number variants are a common cause of short stature. PLoS Genet 9
  Zahnleiter D, Uebe S, Ekici AB, Hoyer J, Wiesener A, Wieczorek D, Kunstmann E, Reis A, Doerr HG, Rauch A, Thiel CT.
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1003365)
• (2014) The clinical significance of small copy number variants in neurodevelopmental disorders. J Med Genet 51:66-88
  Asadollahi R, Oneda B, Joset P, Azzarello-Burri S, Bartholdi D, Steindl K, Vincent M1, Cobilanschi J, Sticht H, Baldinger R, Reissmann R, Sudholt I, Thiel CT, Ekici AB, Reis A, Bijlsma EK, Andrieux J, Dieux A, FitzPatrick D, Ritter S, Baumer A, Latal B, Plecko B, Jenni OG, Rauch A
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1136/jmedgenet-2014-102588)
• (2015) DYNC2LI1 mutations broaden the clinical spectrum of dynein-2 defects. Scientific Research 5:11649
  Kessler K, Wunderlich I, Uebe S, Falk NS, Gießl A, Brandstätter JH, Popp B, Klinger P, Ekici AB, Sticht H, Dörr H-G, Reis A, Roepman R, Seemanová E, Thiel CT
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/srep11649)
• (2015) MAP4 dependent regulation of microtubule formation affects centrosome, cilia and Golgi architecture as a central mechanism in growth regulation. Human Mutation 36(1):87-97
  Zahnleiter D, Hauer NH, Kessler K, Uebe S, Sugano Y, Neuhauss SCF, Giessl A, Ekici AB, Blessing H, Sticht H, Dörr HG, Reis A, Thiel CT
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1002/humu.22711)
• (2017) Genetic screening confirms heterozygous mutations in ACAN as a major cause of idiopathic short stature. Sci Rep 7(1):12225
  Hauer NN, Sticht H, Boppudi S, Büttner C, Kraus C, Trautmann U, Zenker M, Zweier C, Wiesener A, Jamra RA, Wieczorek D, Kelkel J, Jung AM, Uebe S, Ekici AB, Rohrer T, Reis A, Dörr HG, Thiel CT
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41598-017-12465-6)
• (2018) Functional missense and splicing variants in the retinoic acid catabolizing enzyme CYP26C1 in idiopathic short stature. Eur J Hum Genet 2018 Apr 30
  Montalbano A, Juergensen L, Thiel CT, Hauer NN, Roeth R, Weiss B, Ogata T, Fukami M, Hassel D, Rappold GA
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41431-018-0148-9)
• Clinical relevance of systematic phenotyping and exome sequencing in patients with short stature. Genet Med 2018 Jun;20(6):630-638
  Hauer NN, Popp B, Schoeller E, Schuhmann S, Heath KE, Hisado-Oliva A, Klinger P, Kraus C, Trautmann U, Zenker M, Zweier C, Wiesener A, Abou Jamra R, Kunstmann E, Wieczorek D, Uebe S, Ferrazzi F, Büttner C, Ekici AB, Rauch A, Sticht H, Dörr HG, Reis A, Thiel CT
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/gim.2017.159)
• (2019) Evolutionary conserved networks of human height identify multiple Mendelian causes of short stature. Eur J Hum Genet. 2019 Jul;27(7):1061-1071
  Hauer NN, Popp B, Taher L, Vogl C, Dhandapany PS, Büttner C, Uebe S, Sticht H, Ferrazzi F, Ekici AB, De Luca A, Klinger P, Kraus C, Zweier C, Wiesener A, Jamra RA, Kunstmann E, Rauch A, Wieczorek D, Jung AM, Rohrer TR, Zenker M, Doerr HG, Reis A, Thiel CT
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41431-019-0362-0)
• (2019) Mutations in PIK3C2A cause syndromic short stature, skeletal abnormalities, and cataracts associated with ciliary dysfunction. PLoS Genet 2019 Apr 29;15(4)
  Tiosano D, Baris HN, Chen A, Hitzert MM, Schueler M, Gulluni F, Wiesener A, Bergua A, Mory A, Copeland B, Gleeson JG, Rump P, van Meer H, Sival DA, Haucke V, Kriwinsky J, Knaup KX, Reis A, Hauer NN, Hirsch E, Roepman R, Pfundt R, Thiel CT, Wiesener MS1, Aslanyan MG, Buchner DA
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1008088)