Miniamyloide: Synthetische Oligomere des ß-Amyloid-Peptids als Liganden für den Anti-Aß-Autoantikörper
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der beim Menschen vorkommende Anti-Aβ-Autoantikörper nAbsA erkennt oligomere β-Amyloid-Peptide (Aβ) und bindet diese. Durch die besondere Epitoperkennung der nAbsAβ wird eine weitergehende Oligomerisierung und Toxizität des A verhindert. Im Rahmen dieses Projekts wurden synthetische Peptide entwickelt, welche auch von den nAbsA erkannt werden. Die besondere Herausforderung bestand darin, dass diese Peptide ein Epitop nachbilden, welches von Aβ nur transient auf dem Weg vom monomeren Peptid zur Fibrille ausgebildet wird. Mit diesen Peptiden ist es gelungen, eine Konformation zu stabilisieren, welche weder vom monomeren Aβ, noch von dem fibrillärem Aβ ausgebildet wird, da die nAbsAβ mit diesen beiden Aggregatszuständen des Aβ nicht präzipitieren. Die so gewonnenen Daten geben einen ersten strukturellen Einblick in die Oligomerisierungszustände von Aβ und können zweitens als Basis für eine aktive Immunisierung bei Patienten mit Aggregationserkrankungen (z.B. Demenz vom Alzheimertyp) verwendet und weiterentwickelt werden. Jenseits der biologisch/medizinischen Fragestellung sind diese Klasse parallel verknüpfter Aβ Peptide aber auch ein originär chemisch bedeutsames Ergebnis, da diese Peptide eine Faltungskooperativität zeigen, wie diese bei keinem anderen kleinen Peptid zu beobachten ist. Innerhalb weniger %-Änderung an koordinierendem Lösungsmittel HFIP springen diese Peptide von der β-Faltblattform zur α-Helix, ein Verhalten was ohne Präzedenz und bisher auch nicht vollständig erklärbar ist. Im Ausblick sollen auf der Basis dieser Arbeit größere Miniamyloide synthetisiert werden, welche noch höhere Aggregationszahlen als vier haben sowie längere Abschnitte bis hin zu ganzen Aβ Peptide enthalten. Ziel ist die strukturelle Charakterisierung der Faltungskooperativität löslicher oligomerer Aβ Peptide, um einen tieferen Einblick in die molekularen Mechanismen der Alzheimer-Demenz zu gewinnen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Synthetic Peptides. U.S. 61/417,475, 2010
M. Bacher, K. Balakrishnan, R. Dodel, A. Geyer, A. M. Roeder
- Synthetic Peptides. 29.11.2011, DCP/EP2011/071239
M. Bacher, K. Balakrishnan, R. Dodel, A. Geyer, A. M. Roeder
- Synthetic dimeric Aβ-28-40 mimics the complex epitope of human anti-Aβ autoantibodies against toxic Aβ oligomers. Journal of Biological Chemistry 2013
A.M. Roeder, Y. Roettger, A. Stuendel, R. Dodel, A. Geyer
