Zielgerichtete Therapie NF-assoziierter MPNST: Targeting des AKT/mTOR Pathways mit dualen Inhibitoren und Identifizierung neuer Kandidatenkinasen

• Applicant: Dr. Markus Ghadimi
• Subject Area: General and Visceral Surgery
• Term: from 2009 to 2011
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 142010343

Die Neurofibromatose Typ1 stellt das häufigste familiäre Prädispositionssyndrom für Krebserkrankungen dar. Die Entwicklung zu malignen peripheren Nervenscheidentumoren (MPNST) tritt in 10% aller plexiformen Neurofibrome auf. Molekulares Kennzeichen der NF1 ist eine Mutation des Neurofibromin - kodierenden Gens. Neurofibromin besitzt eine GTPase - aktivierende Domäne, die zu einer Suppression des Ras-Pathways führt. Demzufolge dient Neurofibromin als starker negativer Regulator von Ras und besitzt Tumorsuppressor-Eigenschaften. Zwei gegenwärtig intensiv untersuchte Ras-abhängige Signalwege sind der PI3K/AKTund der mTOR-Pathway. Konstitutive AKT- und mTOR-Aktivierung wurde in Tumorzellen von NF1-assoziierten MPNST nachgewiesen. Es soll im Rahmen der beantragten Förderung geklärt werden, ob neuartige AKT und mTOR-spezifische Inhibitoren einen therapeutischen Ansatzpunkt zur Behandlung von MPNST darstellen. Zudem sollen neue, bisher unbekannte Kinasen identifiziert werden, die Einfluss auf das downstream-signalling in MPNST haben könnten. Folgende drei Aufgabenstellungen werden bearbeitet: 1) Evaluierung des Effekts der dualen AKT/mTOR-Inhibition allein und in Kombination mit einer Chemotherapie auf NF1-assoziierte MPNST-Zelllinien „in vitro“. 2) Evaluierung des Effekts der dualen AKT/mTOR-Inhibition auf das Wachstum von MPNST in vivo unter Verwendung eines humanen Tumor-Xenograft-Modells. 3) Identifizierung und Validierung der Expression und des Einflusses neuer Kinasen auf das Wachstum und das downstream-signalling von NF1-assoziierten MPNST. Gemeinsames Ziel der beschriebenen Untersuchungen ist die Identifikation neuer therapeutischer Ansatzmöglichkeiten bei NF1-assoziierten MPNST, um zur Entwicklung einer besseren Therapie von Patienten mit dieser zumeist letalen Krankheit beizutragen.

• DFG Programme: Research Fellowships
• International Connection: USA
• Host: Dr. Dina Chelouche Lev