Zielgerichtete Therapie NF-assoziierter MPNST: Targeting des AKT/mTOR Pathways mit dualen Inhibitoren und Identifizierung neuer Kandidatenkinasen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Wie bei den meisten hämatopoetischen und epithelialen Tumoren liegt auch bei gering differenzierten Weichteilsarkomen eine unphysiologisch starke Aktivierung verschiedener Rezeptortyrosinkinase-Signalwege vor. Wir konnten in einer präklinischen Studie an Malignen peripheren Nervenscheidentumoren nachweisen, dass eine dual wirksame Blockade des PI3K-Signalweges effektiv das Tumorwachstum hemmt. Die beobachteten Therapieeffekte waren jedoch zytostatischer Art, so dass nur eine Wachstumsverzögerung erzielt werden konnte. Als zellbiologische Ursache für die ausbleibende zytotoxische Wirkung der dualen Inhibitoren konnten wir durch die Inhibitoren induzierte Autophagie nachweisen. Im Sinne eines „escape“ Mechanismus scheinen sich die Tumorzellen dabei den durch die Substanzen vermittelten pro-apoptotischen Signalen zu entziehen. Wir konnten hier erstmals zeigen, dass eine zusätzliche Hemmung medikamentös induzierter Autophagie zu einer Aufhebung dieses zellulären Überlebensmechanismus führt und in Kombination mit einem Inhibitor des PI3K-Signalweges zu einem überragenden Therapieeffekt beiträgt. Es erscheint wahrscheinlich, dass der beschriebene zellbiologische Mechanismus auch in anderen Tumorentitäten vorhanden ist. Eine medikamentöse Autophagieblockade könnte so der Schlüssel zur Überwindung von Medikamenten-resistenzen in einer Vielzahl von Krebserkrankungen sein. Als hochrelevant erscheinendes Molekül in der Tumorbiologie von MPNST’s konnten wir Survivin identifizieren. Während Survivin in MPNST’s stark exprimiert wird, ist es in Neurofibromen nur schwach und in normalem peripherem Nervengewebe nicht nachweisbar. Durch medikamentöse Hemmung der Survivin-Expression konnten wir sowohl lokales als auch disseminiertes Tumorwachstum hocheffektiv hemmen. Da es schon mehrere vielversprechende klinische Phase I/II Studien gibt, die den therapeutischen Effekt der zielgerichteten Survivinbehandlung in nicht-mesenchymalen Malignomen untersuchen, sollten entsprechende Initiativen zur Klärung der Rolle von Survivin bei MPNST’s erfolgen. Als prognostisch für das krankheitsspezifische Überleben hochrelevanten Marker konnten wir die aktivierte Rezeptortyrosinkinase MET nachweisen. Phospho-MET stellte sich dabei als unabhängiger Prognoseparameter heraus, sodass die entsprechende Nachweisdiagnostik Einzug in den klinischen Algorithmus finden sollte. Des Weiteren konnten wir aufzeigen, dass das Metastasierungsverhalten von MPNST funktionell durch das MET-signaling kontrolliert wird. Dabei stimulieren die Tumorzellen durch autokrine MET-Stimulation die eigene Motilität und durch parakrine Stimulation die Bildung neuer Gefäßkapillaren. Wir konnten durch Hemmung der MET-Aktivität Tumorwachstum, Tumorangioneogenese und Fernmetastasierung in-vivo entscheidend hemmen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Activated MET is a molecular prognosticator and potential therapeutic target for malignant peripheral nerve sheath tumors. Clin Cancer Res, 2011. 17(12): p. 3943-3955
Torres, K.E., Q.S. Zhu, K. Bill, G. Lopez, M.P. Ghadimi, X. Xie, E.D. Young, J. Liu, T. Nguyen, S. Bolshakov, R. Belousov, S. Wang, G. Lahat, J. Liu, B. Hernandez, A.J. Lazar, and D. Lev
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Survivin Is a Viable Target for the Treatment of Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors. Clin Cancer Res, 2012. 18(9): p. 2545-2557
Ghadimi, M.P., E.D. Young, R. Belousov, E.G. Demicco, C.J. Creighton, A.J. Lazar, R.E. Pollock, and D. Lev
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Targeting the PI3K/mTOR Axis, Alone and in Combination with Autophagy Blockade, for the Treatment of Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors. Mol Cancer Ther, 2012. 11(8): p. 1758-1769
Ghadimi, M.P., G. Lopez, K.E. Torres, R. Belousov, E.D. Young, J. Liu, K.J. Brewer, A. Hoffman, K. Lusby, A.J. Lazar, R.E. Pollock, and D. Lev
