SFB 688:  Mechanismen und Bildgebung von Zell-Zell-Wechselwirkungen im kardiovaskulären System

• Fachliche Zuordnung: Medizin ; Biologie
• Förderung: Förderung von 2006 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 14085162

• Erstellungsjahr: 2018

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Eine Vielzahl verschiedener Zellpopulationen im kardiovaskulären System muss in zeitlich-räumlich streng kontrollierten Prozessen zusammenwirken, um die Versorgung der Organe mit Sauerstoff und Nährstoffen sicherzustellen und Entzündungs-, Heilungs- und Umbauprozesse zu gewährleisten. Physiologische Wechselwirkungen zwischen Thrombozyten, Entzündungszellen, Endothel und anderen vaskulären sowie benachbarten Zellen erhalten die Hämostase und kontrollieren die Funktion biologischer Barrieren. Nur so kann die Blutstillung garantiert und die Versorgung der Organe mit Sauerstoff und Nährstoffen gewährleistet werden. Veränderungen dieser Zell-Zell-Interaktionen führen zu Thrombose, Atherosklerose und Entzündungsprozessen und bilden die pathophysiologische Grundlage von kardio- und zerebrovaskulären Erkrankungen wie Myokardinfarkt und Schlaganfall. Der SFB 688 hatte es sich zum Ziel gesetzt, diese Zell-Zell-Wechselwirkungen in einem translationalen und interdisziplinären Ansatz unter Einbeziehung hochauflösender Bildgebungsverfahren, molekulargenetischer Methoden und relevanter Krankheitsmodelle zu analysieren, um so neue potentielle Zielstrukturen (targets) zur pharmakologischen Intervention zu identifizieren und darauf aufbauend experimentell-therapeutische Ansätze zu entwickeln und (prä)klinisch zu validieren. Die Forschungsarbeiten konzentrierten sich hierbei im Wesentlichen auf vier Bereiche: (1) Mechanismen intravasaler Thrombusbildung und ischämisch/entzündlicher Prozesse; (2) Regulation der endothelialen Schrankenfunktion; (3) Kardiovaskuläre Signaltransduktion und Regulationsprozesse sowie (4) Bildgebung kardiovaskulärer Zell-Zell-Wechselwirkungen. Eine große methodische Stärke des SFB 688 war die Generierung neuer genetischer Mausmodelle und deren Analyse in Krankheitsmodellen (Projektbereich A). Ein weiterer Fokus lag in der Entwicklung und Anwendung von neuen Bildgebungsverfahren zur dynamischen Visualisierung dieser Erkrankungen im Mausmodell (Projektbereich B). Es wurden fundamentale Krankheitsmechanismen aufgeklärt und eine Reihe von potentiellen pharmakologischen targets identifiziert und präklinisch validiert, von denen sich einige derzeit bereits in der klinischen Erprobung befinden. Besonders hervorzuheben ist, dass der SFB 688 wesentlich zu einem Paradigmenwechsel in einem zentralen Bereich der kardiovaskulären Forschung beigetragen hat: wir haben den heute weithin anerkannten Prozess der „Thrombo-Inflammation“ als grundlegenden Pathomechanismus ischämisch/entzündlicher Erkrankungen erstmals beschrieben und erste therapeutische Interventionsstrategien zur Kontrolle dieser Krankheitsprozesse aufgezeigt. Diese und weitere Entwicklungen haben zu einem neuen Verständnis kardiovaskulärer Zell-Zell-Interaktionen insbesondere in ischämisch-entzündlichen Erkrankungen beigetragen und setzen den Rahmen für die zukünftige Forschung auf dem Gebiet kardio- und zerebrovaskulärer Erkrankungen, u.a. in dem neuen SFB/TR 240 „Platelets“ (Würzburg/Tübingen), der in diesen Tagen seine Arbeit aufnimmt.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• (2006). Molecular transport through channels and pores: effects of in-channel interactions and blocking. Proc Natl Acad Sci U S A. 103:11446-51
  Bauer WR, Nadler W
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1073/pnas.0601769103)
• (2006). Targeting coagulation factor XII provides protection from pathological thrombosis in cerebral ischemia without interfering with hemostasis. J Exp Med 203, 513-608
  Kleinschnitz C, Stoll G, Bendszus M, Schuh K, Pauer HU, Burfeind P, Renné C, Gailani D, Nieswandt B, Renné T
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1084/jem.20052458)
• (2007). An EF hand mutation in Stim1 causes premature platelet activation and bleeding in mice. J Clin Invest 117, 3540-50
  Grosse J, Braun A, Varga-Szabo D, Beyersdorf N, Schneider B, Zeitlmann L, Hanke P, Schropp P, Mühlstedt S, Zorn C, Huber M, Schmittwolf C, Jagla W, Yu P, Kerkau T, Schulze H, Nehls M, Nieswandt B
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1172/jci32312)
• (2007). Scaling laws for transverse relaxation times. J Magn Reson 184:169-75
  Ziener CH, Kampf T, Melkus G, Jakob PM, Bauer WR
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jmr.2006.09.018)
• (2007). Targeting platelets in acute experimental stroke: impact of glycoprotein Ib, VI, and IIb/IIIa blockade on infarct size, functional outcome, and intracranial bleeding. Circulation 115, 2323-30
  Kleinschnitz C, Pozgajova M, Pham M, Bendszus M, Nieswandt B, Stoll G
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1161/circulationaha.107.691279)
• (2008) The calcium sensor STIM1 is an essential mediator of arterial thrombosis and ischemic brain infarction. J Exp Med 205, 1583-91
  Varga-Szabo D, Braun A, Kleinschnitz C, Bender M, Pleines I, Pham M, Renné T, Stoll G, Nieswandt B
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1084/jem.20080302)
• (2008). Cytoskeleton assembly at endothelial cell-cell contacts is regulated by alphaII- spectrin-VASP complexes. J Cell Biol 180, 205-19
  Benz PM, Blume C, Moebius J, Oschatz C, Schuh K, Sickmann A, Walter U, Feller SM, Renné T
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1083/jcb.200709181)
• (2008). Platelet protein interactions: map, signaling components, and phosphorylation groundstate. Arterioscler Thromb Vasc Biol 28, 1326-31
  Dittrich M, Birschmann I, Mietner S, Sickmann A, Walter U, Dandekar T
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1161/atvbaha.107.161000)
• (2009). A new type of ERK1/2 autophosphorylation causes cardiac hypertrophy. Nat Med 15:75-83
  Lorenz K, Schmitt JP, Schmitteckert EM, Lohse MJ
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nm.1893)
• (2009). Lipopolysaccharide-induced endothelial barrier breakdown is cyclic adenosine monophosphate dependent in vivo and in vitro. Crit Care Med 37:1735-43
  Schlegel N, Baumer Y, Drenckhahn D, Waschke J
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1097/ccm.0b013e31819deb6a)
• (2009). Platelet membrane proteomics: A novel repository for functional research. Blood 114, e10-9
  Lewandrowski U, Wortelkamp S, Lohrig K, Zahedi RP, Wolters D, Walter U, Sickmann A
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1182/blood-2009-02-203828)
• (2009). The natriuretic peptide / guanylyl cyclase-A system functions as a stress-responsive regulator of angiogenesis in mice. J Clin Invest 119, 2019-30
  Kuhn M, Völker K, Schwarz K, Carbajo-Loyola J, Flögel U, Jacoby C, Stypmann J, van Eickels M, Gambaryan S, Werner M, Hartmann M, Wieland T, Schrader J, Baba HA
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1172/jci37430)
• (2010). Early detrimental T-cell effects in experimental cerebral ischemia are neither related to adaptive immunity nor thrombus formation. Blood 115:3835-42
  Kleinschnitz C, Schwab N, Kraft P, Hagedorn I, Dreykluft A, Schwarz T, Austinat M, Nieswandt B, Wiendl H, Stoll G
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1182/blood-2009-10-249078)
• (2010). Factor XIIa inhibitor recombinant human albumin Infestin-4 abolishes occlusive arterial thrombus formation without affecting bleeding. Circulation 121, 1510-7
  Hagedorn I, Schmidbauer S, Pleines I, Kleinschnitz C, Kronthaler U, Stoll G, Dickneite G, Nieswandt B
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1161/circulationaha.109.924761)
• (2010). Impaired alpha(IIb)beta(3) integrin activation and shear-dependent thrombus formation in mice lacking phospholipase D1. Sci Signal 3:ra1
  Elvers M, Stegner D, Hagedorn I, Kleinschnitz C, Braun A, Kuijpers ME, Boesl M, Chen Q, Heemskerk JW, Stoll G, Frohman MA, Nieswandt B
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1126/scisignal.2000551)
• (2010). Outcome of experimental stroke in C57Bl/6 and Sv/129 mice assessed by multimodal ultra-high field MRI. Exp Transl Stroke Med 2, 6
  Pham M, Helluy X, Braeuninger S, Jakob P, Stoll G, Kleinschnitz C, Bendszus M
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1186/2040-7378-2-6)
• (2011). A cardiac pathway of cyclic GMP-independent signaling of guanylyl cyclase A, the receptor for atrial natriuretic peptide. Proc Natl Acad Sci U S A 108, 18500-5
  Klaiber M, Dankworth B, Kruse M, Hartmann M, Nikolaev VO, Yang RB, Völker K, Gaßner B, Oberwinkler H, Feil R, Freichel M, Groschner K, Skryabin BV, Frantz S, Birnbaumer L, Pongs O, Kuhn M
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1073/pnas.1103300108)
• (2011). CCL17-expressing dendritic cells drive atherosclerosis by restraining regulatory T cell homeostasis in mice. J Clin Invest 121, 2898-2910
  Weber C, Meiler S, Döring Y, Koch M, Drechsler M, Megens RT, Rowinska Z, Bidzhekov K, Fecher C, Ribechini E, van Zandvoort MA, Binder CJ, Jelinek I, Hristov M, Boon L, Jung S, Korn T, Lutz MB, Förster I, Zenke M, Hieronymus T, Junt T, Zernecke A
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1172/jci44925)
• (2012). Activation of CD4+ T lymphocytes improves wound healing and survival after experimental myocardial infarction in mice. Circulation 125, 1652-63
  Hofmann U, Beyersdorf N, Weirather J, Podolskaya A, Bauersachs J, Ertl G, Kerkau T, Frantz S
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1161/circulationaha.111.044164)
• (2012). Kininogen deficiency protects from ischemic neurodegeneration in mice by reducing thrombosis, blood-brain-barrier damage and inflammation. Blood 120, 4082-92
  Langhauser F, Göb E, Kraft P, Geis C, Schmitt J, Brede M, Göbel K, Helluy X, Pham M, Bendszus M, Jakob P, Stoll G, Meuth SG, Nieswandt B, McKrae KR, Kleinschnitz C
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1182/blood-2012-06-440057)
• (2012). PlateletWeb: A systems biological analysis of signaling networks in human platelets. Blood 119, e22-34
  Boyanova D, Nilla S, Birschmann I, Dandekar T, Dittrich M
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1182/blood-2011-10-387308)
• (2012). Target gene analysis by microarrays and chromatin immunoprecipitation identifies HEY proteins as highly redundant bHLH repressors. PLoS Genet 8, e1002728
  Heisig J, Weber D, Englberger E, Winkler A, Kneitz S, Sung WK, Wolf E, Eilers M, Wei CL, Gessler M
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1002728)
• (2013). Common variants at SCN5A-SCN10A and HEY2 are associated with Brugada syndrome, a rare disease with high risk of sudden cardiac death. Nat Genet. 45:1044-9. Erratum in: Nat Genet 2013, 45:1409
  Bezzina CR, Barc J, Mizusawa Y, Remme CA, Gourraud JB, Simonet F, Verkerk AO, Schwartz PJ, Crotti L, Dagradi F, Guicheney P, Fressart V, Leenhardt A, Antzelevitch C, Bartkowiak S, Borggrefe M, Schimpf R, Schulze-Bahr E, Zumhagen S, Behr ER, Bastiaenen R, Tfelt-Hansen J, Olesen MS, Kääb S, Beckmann BM, Weeke P, Watanabe H, Endo N, Minamino T, Horie M, Ohno S, Hasegawa K, Makita N, Nogami A, Shimizu W, Aiba T, Froguel P, Balkau B, Lantieri O, Torchio M, Wiese C, Weber D, Wolswinkel R, Coronel R, Boukens BJ, Bézieau S, Charpentier E, Chatel S, Despres A, Gros F, Kyndt F, Lecointe S, Lindenbaum P, Portero V, Violleau J, Gessler M, Tan HL, Roden DM, Christoffels VM, Le Marec H, Wilde AA, Probst V, Schott JJ, Dina C, Redon R
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ng.2712)
• (2013). Gray platelet syndrome and thrombo-inflammation in Nbeal2-deficient mice. J Clin Invest 123, 3331-42
  Deppermann C, Cherpokova C, Nurden P, Schulz JN, Thielmann I, Kraft P, Vögtle T, Kleinschnitz C, Dütting S, Krohne G, Eming SA, Nurden AT, Eckes B, Stoll G, Stegner D, Nieswandt B
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1172/jci69210)
• (2013). Interference with ERKThr188 phosphorylation impairs pathological but not physiological cardiac hypertrophy. Proc Natl Acad Sci U S A 110, 7440-5
  Ruppert C, Deiss K, Herrmann S, Vidal M, Oezkur M, Gorski A, Weidemann F, Lohse MJ, Lorenz K
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1073/pnas.1221999110)
• (2013). Only severe thrombocytopenia results in bleeding and defective thrombus formation in mice. Blood 121:4938-47
  Morowski M, Vögtle T, Kraft P, Kleinschnitz C, Stoll G, Nieswandt B
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1182/blood-2012-10-461459)
• (2014). Targeting P-selectin by gallium-68-labeled fucoidan positron emission tomography for noninvasive characterization of vulnerable plaques: correlation with in vivo 17.6T MRI. Arterioscler Thromb Vasc Biol 34, 1661-1667
  Li X, Bauer WR, Israel I, Kreissl MC, Weirather J, Richter D, Bauer E, Herold V, Jakob P, Buck A, Frantz S, Samnick S
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1161/atvbaha.114.303485)
• (2015). Cardiac RKIP causes a beneficial beta-adrenoceptor-dependent positive inotropy. Nat Med 21, 1298-306
  Schmid E, Neef S, Berlin C, Tomasovic A, Kahlert K, Nordbeck P, Deiss K, Denzinger S, Herrmann S, Wettwer E, Weidendorfer M, Becker D, Schäfer F, Wagner N, Ergün S, Schmitt JP, Katus HA, Weidemann F, Ravens U, Maack C, Hein L, Ertl G, Müller OJ, Maier LS, Lohse MJ, Lorenz K
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nm.3972)
• (2015). CD8+ T cells regulate monopoiesis and circulating Ly6C-high monocyte levels in atherosclerosis in mice. Circ Res 117:244-53
  Cochain C, Koch M, Chaudhari SM, Busch M, Pelisek J, Boon L, Zernecke A
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1161/circresaha.117.304611)
• (2016). cAMP Signals in Drosophila motor neurons are confined to single synaptic boutons. Cell Rep 17, 1238-46
  Maiellaro I, Lohse MJ, Kittel RJ, Calebiro D
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.celrep.2016.09.090)
• (2016). Chronophin is a glial tumor modifier involved in the regulation of glioblastoma growth and invasiveness. Oncogene 35, 3163-77
  Schulze M, Fedorchenko O, Sondergeld T, Knobbe-Thomsen C, Kraus S, Schwinn S, Beilhack A, Reifenberger G, Monoranu CM, Sirén AL, Jeanclos E, Gohla A
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/onc.2015.376)
• (2016). Defects in TRPM7 channel function deregulate thrombopoiesis through altered cellular Mg(2+) homeostasis and cytoskeletal architecture. Nat Commun 7, 11097
  Stritt S, Nurden P, Favier R, Favier M, Ferioli S, Gotru SK, van Eeuwijk JM, Schulze H, Nurden AT, Lambert MP, Turro E, Burger-Stritt S, Matsushita M, Mittermeier L, Ballerini P, Zierler S, Laffan MA, Chubanov V, Gudermann T, Nieswandt B, Braun A
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ncomms11097)
• (2016). Endothelial actions of ANP enhance myocardial inflammatory infiltration in the early phase after acute infarction. Circ Res 119, 237-248
  Chen W, Spitzl A, Mathes D, Nikolaev VO, Werner F, Weirather J, Špiranec K, Röck K, Fischer JW, Kämmerer U, Stegner D, Baba HA, Hofmann U, Frantz S, Kuhn M
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1161/circresaha.115.307196)
• (2017). A Cdc42/RhoA regulatory circuit downstream of glycoprotein Ib guides transendothelial platelet biogenesis. Nat Commun 8, 15838
  Dütting S, Gaits-Iacovoni F, Stegner D, Popp M, Antkowiak A, van Eeuwijk JMM, Nurden P, Stritt S, Heib T, Aurbach K, Angay O, Cherpokova D, Heinz N, Baig A, Gorelashvili M, Gerner F, Heinze KG, Ware J, Krohne G, Ruggeri Z, Nurden A, Schulze H, Modlich U, Pleines I, Brakebusch, Nieswandt B
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ncomms15838)
• (2017). Gene expression profiles of brain endothelial cells during embryonic development at bulk and single-cell levels. Sci Signal 10, eaag2476
  Hupe M, Li MX, Kneitz S, Davydova D, Yokota C, Kele-Olovsson J, Hot B, Stenman JM, Gessler M
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1126/scisignal.aag2476)
• (2017). Oncostatin M induces RIG-I and MDA5 expression and enhances the double-stranded RNA response in fibroblasts. J Cell Mol Med 21, 3087-3099
  Hergovits S, Mais C, Haan C, Costa-Pereira AP, Hermanns HM
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1111/jcmm.13221)
• (2017). Thrombopoiesis is spatially regulated by the bone marrow vasculature. Nat Commun 8, 127
  Stegner D, van Eeuwijk JMM, Angay O, Gorelashvili M, Semeniak D, Pinnecker J, Schmithausen P, Meyer I, Friedrich M, Dütting S, Brede C, Beilhack A, Schulze H, Nieswandt B, Heinze KG
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41467-017-00201-7)
• (2018). Endothelial barrier function is differentially regulated by CEACAM1- mediated signaling. FASEB J 10, fj201800331R
  Ghavampour S, Kleefeldt F, Bömmel H, Volland J, Paus A, Horst A, Pfeiffer V, Hübner S, Wagner N, Rueckschloss U, Ergün S
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1096/fj.201800331r)
• (2018). Endothelial C-type natriuretic peptide acts on pericytes to regulate microcirculatory flow and blood pressure. Circulation
  Špiranec K, Chen W, Werner F, Nikolaev VO, Naruke T, Koch F, Werner A, Eder-Negrin P, Diéguez- Hurtado R, Adams RH, Baba HA, Schmidt H, Schuh K, Skryabin BV, Movahedi K, Schweda F, Kuhn M
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1161/circulationaha.117.033383)
• (2018). TRPM7 kinase controls calcium responses in arterial thrombosis and stroke in mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 38, 344-52
  Gotru SK, Chen W, Kraft P, Becker IC, Wolf K, Stritt S, Zierler S, Hermanns HM, Rao D, Perraud AL, Schmitz C, Zahedi RP, Noy PJ, Tomlinson MG, Dandekar T, Matsushita M, Chubanov V, Gudermann T, Stoll G, Nieswandt B, Braun A
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1161/atvbaha.117.310391)