Bedeutung des Gallensalzrezeptors TGR5 bei Lebererkrankungen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Verena Keitel-Anselmino
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 101434388

• Erstellungsjahr: 2018

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Das Projekt befasste sich mit der Bedeutung des membranständigen G-Protein gekoppelten Gallensalzrezeptors TGR5 für die Entstehung und den Verlauf von Lebererkrankungen. TGR5 (GPBAR1) wird in verschiedenen Nicht-Parenchymzellen der Leber exprimiert. In der Leber moduliert der Rezeptor die Mikrozirkulation, nimmt Einfluss auf die Immunantwort und reguliert die Cholangiozytenfunktion. Zunächst wurde die Hypothese geprüft, ob Mutationen im TGR5 Gen die Entstehung von Gallenwegserkrankungen wie der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) oder der primär biliären Cholangitis (PBC) begünstigen bzw. den Verlauf dieser Lebererkrankungen sowie viral bedingter Lebererkrankungen (HBC, HCV) beeinflussen könnten. Allerdings war die Häufigkeit der gefundenen Varianten im kodierenden Bereich des TGR5 Gens zu gering, um eine Auswirkung auf die Krankheitsentstehung oder deren Verlauf annehmen zu können. Allerdings konnte eine signifikante Assoziation einer häufigen Genvariante (Polymorphismus) im nicht-kodierenden Exon 1 mit PSC und PBC beschrieben werden. Untersuchungen an isolierten Cholangiozyten konnten belegen, dass TGR5 nicht nur für die Chloridund Bikarbonatsekretion sondern auch für die Gallensäure-induzierte Proliferation von zentraler Bedeutung ist. Deletion des Rezeptors in Cholangiozyten führte zur Reduktion protektiver Mechanismen und zum vermehrten Gallensäure-induzierten Zellschaden. Entsprechend reagierten TGR5 Knockout Mäuse gegenüber cholestatischer Leberschädigung mit einem verstärkten Leberschaden und einer Reduktion der adaptiven Cholangiozytenproliferation. Dies belegte, dass TGR5 protektive Wirkungen bei cholestatischen Lebererkrankungen ausüben könnte. Um diese Hypothese zu überprüfen wurde Lebergewebe von Patienten mit PSC analysiert. Hier fand sich eine Reduktion der TGR5 Proteinmenge in Cholangiozyten, welche auch in Mdr2 Knockout Mäusen, einem Tiermodell für PSC zu beobachten war. Die Reduktion der TGR5 Expression in Cholangiozyten könnte die Progression der Erkrankung durch Wegfall der protektiven TGR5 Funktionen fördern. Folglich ist von einem reinen TGR5 Agonisten kein therapeutischer Effekt bei PSC zu erwarten, vielmehr wäre eine Induktion der Rezeptorexpression therapeutisch wünschenswert. Im Gegensatz dazu findet sich in sporadischen Cholangiokarzinomen eine Überexpression von TGR5. Die Aktivierung von TGR5 in Cholangiokarzinomzellen förderte die Proliferation, Migration und Invasivität der Zellen und könnte somit zur Progression dieser Tumorerkrankung beitragen. Entsprechend könnte eine Hemmung der TGR5 Signalwege bei diesen Malignomen therapeutisch nutzbar sein.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Mutational characterization of the bile acid receptor TGR5 in primary sclerosing cholangitis. PLoS One 2010; 5: e12403
  Hov JR, Keitel V, Laerdahl JK, Spomer L, Ellinghaus E, ElSharawy A, Melum E, Boberg KM, Manke T, Balschun T, Schramm C, Bergquist A, Weismuller T, Gotthardt D, Rust C, Henckaerts L, Onnie CM, Weersma RK, Sterneck M, Teufel A, Runz H, Stiehl A, Ponsioen CY, Wijmenga C, Vatn MH, Group IS, Stokkers PC, Vermeire S, Mathew CG, Lie BA, Beuers U, Manns MP, Schreiber S, Schrumpf E, Häussinger D, Franke A, Karlsen TH
  
• TGR5 in the biliary tree. Dig Dis 2011; 29: 45-47
  Keitel V, Häussinger D
  
• TGR5 sequence variation in primary sclerosing cholangitis. Dig Dis 2011; 29: 78-84
  Hov JR, Keitel V, Schrumpf E, Häussinger D, Karlsen TH
  
• Hepatobiliary Transport in Health and Disease. Berlin: de Gruyter; 2012
  Häussinger D, Keitel V, Kubitz R, (Eds.)
  
• Perspective: TGR5 (Gpbar-1) in liver physiology and disease. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2012; 36: 412-419
  Keitel V, Häussinger D
  
• Effect of maternal cholestasis on TGR5 expression in human and rat placenta at term. Placenta 2013; 34: 810-816
  Keitel V, Spomer L, Marin JJ, Williamson C, Geenes V, Kubitz R, Häussinger D, Macias RI
  
• TGR5 in cholangiocytes. Curr Opin Gastroenterol 2013; 29: 299-304
  Keitel V, Häussinger D
  
• A membrane-proximal, C-terminal alpha-helix is required for plasma membrane localization and function of the G Protein-coupled receptor (GPCR) TGR5. J Biol Chem 2014; 289: 3689-3702
  Spomer L, Gertzen CG, Schmitz B, Häussinger D, Gohlke H, Keitel V
  
• Mutational mapping of the transmembrane binding site of the G-protein coupled receptor TGR5 and binding mode prediction of TGR5 agonists. Eur J Med Chem 2015; 104: 57-72
  Gertzen CG, Spomer L, Smits SH, Häussinger D, Keitel V, Gohlke H
  
• TGR5: pathogenetic role and/or therapeutic target in fibrosing cholangitis? Clin Rev Allergy Immunol 2015; 48: 218-225
  Keitel V, Reich M, Häussinger D
  
• TGR5 is essential for bile acid-dependent cholangiocyte proliferation in vivo and in vitro. Gut 2016; 65: 487-501
  Reich M, Deutschmann K, Sommerfeld A, Klindt C, Kluge S, Kubitz R, Ullmer C, Knoefel WT, Herebian D, Mayatepek E, Häussinger D, Keitel V
  
• Role of the G Protein- Coupled Bile Acid Receptor TGR5 in Liver Damage. Dig Dis 2017; 35: 235-240
  Reich M, Klindt C, Deutschmann K, Spomer L, Häussinger D, Keitel V
  
• Bile acid receptors in the biliary tree: TGR5 in physiology and disease. Biochim Biophys Acta 2018; 1864: 1319-1325
  Deutschmann K, Reich M, Klindt C, Dröge C, Spomer L, Häussinger D, Keitel V
  
• Role of TGR5 (GPBAR1) in liver disease. Sem Liv Dis 2018
  Keitel V, Häussinger D