Struktur und Funktion epithelialer Tight junctions im Rahmen chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Darmschleimhaut bildet eine effektive Barriere zwischen Darminhalt einerseits und daruntergelegenen Körpergeweben andererseits. Eine Störung dieser Barriere führt dazu, dass u.a. Bakterien, Giftstofte und weitere Substanzen in die Dannwand eindringen können. Dort können diese Stofte eine Entzündungsreaktion hervorrufen. Wahrscheinlich spielt eine solche Barrierestörung auch bei der Entstehung von sogenannten chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, eine Rolle. Entscheidend für die Dichtigkeit der Darmbarriere sind die Verbindungen zwischen den Epithelzellen der Darmschleimhaut, die den Zwischenraum zwischen den Zellen abdichten. Diese Verbindungen, sogenannte "Tight Junctions", werden von bestimmten Proteinen gebildet. In unserem Projekt konnten wir an Mäusen mit einer künstlich erzeugten Darmentzündung zeigen, dass die Durchlässigkeit der Dickdarmschleimhaut in der Entzündung gegenüber dem Normalzustand massiv erhöht ist. Grundlage dafür ist ein Abbau und eine Umverteilung t)estimmter Tight Junction Proteine. Eine Behandlung der Tiere mit probiotischen Bakterien (Probiotika) führte zu einer deutlichen Reduktion der Dannentzündung. Probiotika konnten die Darmbarriere effektiv schützen, es kam zu keiner erhöhten Durchlässigkeit der Schleimhaut. Als Wirkmechanismus zeigte sich, dass Probiotika den Abbau und die Umverteilung der Tight Junction Proteine verhinderten. Wir schließen daraus, dass probiotische Bakterien eine wichtige Rolle in der Therapie von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen spielen könnten, indem sie die Darmbarriere (insbesondere die Tight Junction Proteine) schützen. Neben der Bedeutung für die Schleimhautabdichtung spielen Tight Junction Proteine aber auch eine Rolle für die Ericennung und die Verbindung von Zellen untereinander. Störungen dieser Funktionen werden mit der Entstehung von Krebs in Verbindung gebracht. In einem Teilprojekt konnten wir an Dickdanmschleimhautproben von Colitis ulcerosa Patienten zeigen, dass bei einem Dickdarmkrebs eine deutlich größere Menge bestimmter Tight Junction Proteine auf den Zellen vorhanden ist. Dies bedeutet, dass diese Proteine zur Erkennung von Krebszellen benutzt werden könnten. Außerdem könnte man diese Proteine in zukünftigen Studien gezielt blockieren, um den Krebs am Wachstum zu hindern.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Mees ST, Mennigen R, Spieker T, Rijcken E, Senninger N, Haier J, Bruewer M. Expression of tight and adherens junction proteins in ulcerative colitis associated colorectal carcinoma: upregulation of claudin-1, claudin-3, claudin-4, and beta-catenin. Int J Colorectal Dis 2009 Jan 29.
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Mees ST, Mennigen R, Utech M, Senninger N, Brüwer M. Expression von Tight- und Adherens Junction Proteinen im Colitis ulcerosa assoziierten Kolonkarzinom: Hochregulierung von Claudin-1, -3, -4 und ß-Catenin. Z Gastroenterol 2007; 45: 821 (P266)
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Mennigen R, Mees ST, Utech M, Senninger N, Brüwer M. Epitheliale Tight Junctions und intestinale Permeabilität in der Dextran-Sodium-Sulfat Colitis der Maus. Z Gastroenterol 2007; 45: 824
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Mennigen R, Mees ST, Utech M, Senninger N, Brüwer M. Expression von Tight Junction Proteinen und intestinale Permeabilität in der akuten Dextran- Sulfat-induzierten Colitis der Maus. 10. Chirurgische Forschungstage - Sektion Chirurgische Forschung der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie. Münster, 21.-23.09.2006
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Mennigen R, Noite K, Rijcken EM. Utech M, Loeffler B, Senninger N, Bruewer M. Probiotic mixture VSL#3 protects the epithelial barrier by maintaining tight junction protein expression and preventing apoptosis in a murine model of colitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2009 Feb 12.
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Mennigen R, Nolte K, Loeffler B, Rijcken E, Senninger N, Bnjwer M. Effect of the probiotic mixture VSL#3 on inflammation and colonic permeability in a murine model of colitis. Inflamm Bowel Dis 2007; 14(S1): S36 (P-093)
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Mennigen R, Nolte K, Löffler B, Rijcken E, Senninger N, Brüwer M. Das Probiotikum VSL#3 reduziert die Entzündungsaktivität und erhält die epitheliale Barrierefunktion in einem Kolitismodell der Maus. 174. Jahrestagung der Vereinigung Niederrheinisch-Westfälischer Chinjrgen, 13.- 15.09.2007, Köln
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Mennigen R, Nolte K, Löffler B, Rijcken E, Senninger N, Brüwer M. Probiotika erhalten die epitheliale Barrierfunktion in der akuten DSS-Kolitis der Maus. Chirurgisches Forum für experimentelle und klinische Forschung 2008, Band 37, S. 233-234
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Mennigen R. Mees ST, Utech M, Senninger N, Baiwer M. Expression of tight junction proteins and intestinal permeability in acute dextrane-sodiumsulphate induced murine colitis. langenbecks Arch Surg 2006; 391: 530
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Mennigen R. Nolte K, Löffler B, Rijcken E, Senninger N, Brüwer M. Erhalt der mukosalen Barriere und antiinflammatorische Wiri
