Wirkungsmechanismus des Gallensäure-Phospholipid Konjugates Ursodeoxycholat-Lysophosphatidylethanolamid (UDCA-LPE) auf die Fettsäureaufnahme in Hepatozyten: Bedeutung für seinen therapeutischen Einsatz bei nicht-alkoholischer Fettleberhepatitis (NASH)
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Gallensäure-Phospholipid Konjugat UDCA-LPE ist der “First in Class” Kandidat einer antientzündlichen Medikamentenklasse für die Leber. Dies wurde in vitro sowie an verschiedenen Mausmodellen verifiziert. Damit gäbe es Therapieoptionen, die vom fulminanten Leberversagen bis zur arzneimittelbedingten, alkoholischen und nicht-alkoholischen Steatohepatitis reichen. Daneben wird durch UDCA-LPE die Fettsäureaufnahme in Leber und Darm blockiert (antisteatotische Wirkung) und die Regeneration gefördert. Alle diese Effekte werden über eine Verminderung der zellulären p-JNK1 Spiegel gesteuert. Neben dem breiten positiven Wirkungsspektrum hat UDCA-LPE den Vorteil bei metabolischer Disposition in seine natürlichen Bausteine zu zerfallen, welche ohne Anfall toxischer Metabolite wieder in den Stoffwechsel eingeschleust werden können. Nachteile dieser Substanz sind die sehr hohen Herstellungskosten, die schlechte Bioverfügbarkeit und die sehr kurze biologische Halbwertszeit. Während die positiven Eigenschaften von UDCA-LPE uns in Bezug auf seine Wirksamkeit und als Medikament gegen Leberentzündung überzeugen, so stimulieren uns die Nachteile, die Forschung zu dieser Substanz weiterzuführen. Es ist unser Ziel, ein wirkungsvolles, nebenwirkungsarmes, kostengünstiges und sehr gut biofügbares Medikament auf dem Boden der Struktur von UDCA-LPE für Patienten zu entwickeln.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Ursodeoxycholyl Lysophosphatidylethanolamide Protects Against CD95/Fas-Induced Fulminant Hepatitis. Shock 2017
Utaipan T, Otto AC, Gan-Schreier H, Chunglok W, Pathil A, Stremmel W, Chamulitrat W
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Plasma membrane phospholipase A2 controls hepatocellular fatty acid uptake and is responsive to pharmacological modulation: implications for nonalcoholic steatohepatitis. FASEB J 2014; 28(7): 3159-3170
Stremmel W, Staffer S, Wannhoff A, Pathil A, Chamulitrat W
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Ursodeoxycholyl lysophosphatidylethanolamide attenuates hepatofibrogenesis by impairment of TGF-beta1/Smad2/3 signalling. Br J Pharmacol 2014; 171(22): 5113-5126
Pathil A, Mueller J, Ludwig JM, Wang J, Warth A, Chamulitrat W, Stremmel W
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Ursodeoxycholyl lysophosphatidylethanolamide inhibits cholestasisand hypoxia-induced apoptosis by upregulating antiapoptosis proteins. Exp Biol Med (Maywood) 2015; 240(2): 252-260
Sellinger M, Xu W, Pathil A, Stremmel W, Chamulitrat W
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Ursodeoxycholyl Lysophosphatidylethanolamide modifies aberrant lipid profiles in NAFLD. Eur J Clin Invest 2015; 45(9): 925-931
Pathil A, Liebisch G, Okun JG, Chamulitrat W, Schmitz G, Stremmel W
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Ursodeoxycholyl lysophosphatidylethanolamide protects against hepatic ischemia and reperfusion injury in mice. Shock 2015; 43(4): 379-386
Wang J, Deng X, Yi S, Pathil A, Zhang W, Setchell K, Stremmel W, Chamulitrat W
