Räumliche Muster der Ionenkanalexpression und Aktionspotentialdauer im Herzen - Funktionelle Konsequenzen und arrhythmogenes Potential
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Trotz einer scheinbar homogenen Struktur des Herzmuskels, genauer der freien Wand des linken Ventrikels, zeigen sich regional verteilt überraschend große Unterschiede in der lokalen Durchblutung und im Stoffwechsel. Betrachtet man die myokardiale Wand z.B. des Hundeherzens mit einer räumlichen Auflösung von etwa 8 x 8 x 4 mm3, so lässt sich in einzelnen Arealen eine mehr als 3-fach höhere Durchblutung als in anderen Arealen feststellen. Diese sogenannten Hochflussareale weisen auch einen höheren Energieumsatz und Sauerstoffverbrauch auf, wie frühere Untersuchungen zeigten. Das hier durch die DFG geförderte Projekt konnte erstmals belegen, dass sich auch die elektrophysiologischen Eigenschaften von Niedrig- und Hochflussarealen am Hundeherzen unterscheiden. In Niedrigflussarealen ist die Durchblutung um mehr als 40% geringer als im Mittel des linken Herzens. In diesen Arealen sind diejenigen Kalium-Kanäle und die sie modulierenden Proteine, die für die Rückbildung der elektrischen Erregung der einzelnen Herzmuskelzelle verantwortlich sind, mehr als 3-fach stärker ausgeprägt als in Hochflussarealen. Dies führt zu einer Verkürzung der lokalen Aktionspotentialdauer, wie die epikardiale Ableitung sogenannter Elektrogramme und die daraus ermittelte QT- und Aktivierungs-Repolarisationszeit belegen. Hemmung eines spezifischen Kalium-Kanals (ERG) durch Dofefilide hatte eine stärkere Verlängerung in den Arealen zu Folge, in denen eine besonders kurze basale QT-Zeit auf Grund der hohen Kalium-Kanal-Dichte beobachtet werden konnte. Schon unter physiologischen Bedingungen ergibt sich so ein ausgeprägtes, fleckförmiges Muster von Durchblutung, Kaliumkanalexpression und Aktionspotentialdauer. Sollten unter pathophysiologischen Bedingungen die lokalen Unterschiede in der Aktionspotentialdauer noch weiter zunehmen, könnte dies zu gefährlichen Rhythmusstörungen, z.B. bei Herzinsuffizienz beitragen. Ein weiterer überraschender Befund im Projekt war der in Niedrigflussarealen erhöhte Triglyceridgehalt, der verbunden war mit einer geringeren Ausprägung der für die Fettsäureaufnahme und den -Stoffwechsel relevanten Schlüsselenzyme und Transportproteinen. Damit zeigen sich bereits innerhalb des „gesunden" Herzens unterschiedliche Stoffwechselmuster - und das Muster der Niedrigflussareale ähnelt dem Muster, das bei Herzinsuffizienz beobachtet wird. Ob diese Muster unter Krankheitsbedingungen noch stärker ausgeprägt sind, müssen weitere Untersuchungen zeigen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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American Heart Association, 16. November 2005, Dallas, USA Spatial pattern of LV potassium channel expression is related to local perfusion and induces spatial dispersion of AP duration
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Deutsche Physiologische Gesellschaft, 28. März 2006, München Heterogeneous and interdependent patterns of local flow, ion channel expression and APD in the LV myocardium
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Deutsche Gesellschaft für Kardiologie, 12. April 2007, Mannheim Lokale Unterschiede im myokardialen Fettgehalt - Konsequenz räumlich verteilter metabolischer Phänotypen im Herzen?
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Deutsche Physiologische Gesellschaft, 26. März 2007, Hannover Local Expression is local function? Model analysis of spatially distributed pattern in the heart and experimental validation
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Deutsche Physiologische Gesellschaft, 28. März 2007, Hannover Spatial differences in myocardial fat content and the distribution of metabolic phenotypes in the heart
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FASEB, 28. März - 2. April 2007, Washington. D.C, USA Spatial distribution of metabolic phenotypes and electrophysiological properties in the heart is related to local blood flow
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Spatial heterogeneity of myocardial perfusion predicts local potassium channel expression and action potential duration. Cardiovasc.Res. 77:489-496, 2008
Marion Stoll, Michael Quentin, Andrej Molojavyi, Volker Thämer, and Ulrich K. M. Decking
