In-silico Analyse ligandspezifischer Rezeptorkonformationen sowie durch Ligandbindungsprozesse induzierte Aktivierungsmechanismen G-Protein-gekoppelter Rezeptoren auf molekularer Ebene am Beispiel des Histamin H1-Rezeptors und Histamin H4-Rezeptors
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Für die Histamin-Rezeptoren, die zur Gruppe der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören, sind eine Vielzahl von Antagonisten und Agonisten bekannt. Ausführliche pharmakologische Charakterisierungen erlauben das Erstellen von Struktur- Wirkungs-Beziehungen und Selektivitätsprofilen. Um Information über mögliche Interaktionen zwischen Ligand und Rezeptor zu erhalten, stellen Mutagenese-Studien neben entsprechenden Kristallstrukturen ein wichtiges Tool dar. Daneben liefern aber auch Molecular Modelling Studien wichtige Einblicke in die Struktur von Rezeptoren, Rezeptor-Ligand- und Rezeptor-Ligand-G-Protein-Komplexe auf molekularer Ebene. Im Rahmen des vorliegenden Projektes konnte beispielsweise das Bindungsverhalten von Nα-Methylsubstituierten Phenylhistamin-Derivaten, ursprünglich als Histamin H1-Rezeptor-Liganden entwickelt, am Histamin H4-Rezeptor durch die MD-Simulation der entsprechenden Ligand-Rezeptor-Komplexe nicht nur auf struktureller Ebene, sondern auch quantitativ unter Verwendung der „Thermodynamische Integration“ und der der daraus folgenden Berechnung von ΔΔGsol-Werten erklärt werden. Bislang ist es nahezu unmöglich, mit experimentellen Methoden, den kompletten Bindungspfad eines Liganden, ggf. gekoppelt mit einer Aktivierung des Rezeptors, kommend vom extrazellulären Bereich in die Bindetasche des Rezeptors zu verfolgen. Auch Kristallstrukturen liefern hierüber keinerlei Informationen, da hier der Ligand, gebunden in der Bindetasche vorliegt. Um aber dennoch Informationen über den Ligandbindungspfad auf molekularer Ebene zu erhalten sind Molecular Modelling Studien hilfreich. Die MD-Simulation würde in dem Zusammenhang als Methode der Wahl erscheinen, aber aufgrund der erforderlichen hohen Simulationszeiten ist dies bislang noch nicht gelungen. Als Alternative dazu wurde das Programm LigPath, mit dem die potentielle Energiehyperfläche für den Ligandbindungsprozess mit ggf. auftretender Aktivierung des Rezeptors berechnet werden kann, in unserem Arbeitskreis entwickelt. Diese Berechnungen zeigen, zumindest für die bislang untersuchten Agonisten, dass sich während der Bindung eines Agonisten der Rezeptor von der inaktiven hin zur aktiven Konformation ändert.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2010) In silico analysis of the histaprodifen induced pathway of the guinea-pig histamine H1 receptor. J Comput Aided Mol Des 24:759-769
Strasser A., Wittman H.J.
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(2011) Influence of the N-terminus and the E2-loop onto the binding kinetics of the antagonist meyramine and the partial agonist phenoprodifen to H1R. Biochem Pharmacol 82:1910-1918
Wittmann H.J., Seifert R., Strasser A.
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(2011) Mepyramine- JNJ7777120-hybrid compounds show high affinity to hH1R, but low affinity to hH4R. Bioorg Med Chem Lett 29:6274-6280
Wagner E., Wittmann H.J., Elz S., Strasser A.
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(2011) Nα-Methylated phenylhistamines exhibit affinity to the hH4R – a pharmacological and molecular modelling study. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 384:287-299
Wittman H.J., Elz S., Seifert R., Strasser A.
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(2012) Interactions of recombinant human histamine H1, H2, H3, and H4 receptor with 34 antidepressants and antipsychotics. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 385:145-170
Appl H., Holzammer T., Dove S., Haen E., Strasser A., Seifert R.
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(2013) Species-dependent activities of G- protein-coupled receptor ligands: lessons from histamine receptor orthologs. Trends Pharmacol Sci 34:13-32
Strasser A., Wittmann H.J.
