CD152 (CTLA-4) bei der B-Zelldifferenzierung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Fehlregulationen von CTLA-4 (CD152), einem auf der Oberfläche von T- und B-Lymphozyten exprimiertem Glykoprotein, können zu chronischen Entzündungsreaktionen führen. Unsere Forschungsarbeiten im Rahmen der Projektförderung Steuerung von B-Zellfunktionen durch CTLA-4 trägt weiter zum Verständnis dieses zentralen Moleküls bei adaptiven Immunantworten bei. Wir konnten eindeutig mittels MELC-Technologie zeigen, dass CTLA-4 nicht - wie angenommen - linienspezifisch auf T-Lymphozyten exprimiert wird, sondern auch auf B-Lymphozyten. Wiederum konnten wir bestätigen, dass B-Zellen CTLA-4 in Anwesenheit von T-Zellen exprimieren. Wir haben Hinweise, dass CTLA-4 bei einer T-B-Kommunikation in Keimzentren eine wichtige Rolle spielt, denn bei Immunisierung unter serologischer Blockade von CTLA-4 in vivo sind 10x mehr B-Zellen an der Keimzentrumsreaktion beteiligt als normalerweise. Unsere Daten zeigen, dass genetische Inaktivierung von CTLA-4 in B-Lymphozyten in vivo die IgM Produktion nach Immunisierung verstärkt. Da keine Steigerung nach Reimmunisierung vorlag, liegt es nahe, dass Gedächtnisbildung keine Rolle spielt. Neben der Regulation der Immunglobulinsynthese wurde auch die Regulation der Antigenpräsentation von B-Zellen durch CTLA-4 analysiert. Es konnte keine veränderte Aktivierung, Proliferation oder Zytokinproduktion von Antigenspezifischen T-Zellen durch CTLA-4 defiziente B-Zellen ermittelt werden. Weiterhin untersuchten wir CTLA-4 exprimierende Lymphozyten aus einem Entzündungsherd, der Synovialflüssigkeit bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis. Wir konnten CTLA-4+ T-Zellen isolieren und eine erhöhte Produktion der Zytokine IL2, IL17 und IL10 detektieren, die nach Blockade von CTLA-4 mittels spezifischer Antikörper verstärkt exprimiert wurden. In humanen, neonatalen T-Zellen, die verstärkt zu Th2 Zellen differenzieren, fanden wir eine spontane Expression von CTLA-4, was zu ihrer Präferenz, Immunantworten abzuschalten, beitragen könnte. Bei Untersuchungen zur Rolle von CTLA- 4-vermittelter Signaltransduktion auf T-Zellen konnten wir eine Involvierung von Migration in Lymphknoten und dem Entzündungsherd in vivo dokumentieren. Die CTLA-4- manipulierte Signaltransduktion des Chemokins CCL4 an CCR5 involvierte den PI3K-Akt- Signalweg. Weitere Untersuchungen werden zeigen, ob dies auch für B-Zellen möglich ist, obwohl sie wesentlich weniger CTLA-4 exprimieren als T-Zellen. Unsere erlangten Kenntnisse von CTLA-4 bei T- und B-Zellfunktionen und ihrer Kommunikation mit ihrer Umgebung zeigen, dass die Funktionen von CTLA-4 weit über die Inhibition von Proliferation hinausgehen, so steuert es Effektorfunktionen, Zytokinexpression und Migration.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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2009. CTLA-(CTLA-4) controls homeostasis and suppressive capacity of regulatory T cells. Arthritis & Rheuma 60:123-132
Kolar P, Hoff H, Knieke K, Burmester GR and Brunner-Weinzierl MC
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2011. Blockade of CTLA-4 decreases the generation of multifunctional memory CD4+ T cells in vivo. J Immunol 186:5580-5589
Rudolph M, Hebel K, Miyamura Y, Maverakis E and Brunner-Weinzierl MC
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2011. IL-1β and TGF-β act antagonistically in induction and differentially in propagation of human proinflammatory precursor CD4+ T cells. J Immunol 187:5627-5635
Hebel K, Rudolph M, Kosak B, Chang HD, Butzmann, J and Brunner-Weinzierl MC
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2012. Migration of Th1 lymphocytes is regulated by CTLA-4 (CTLA-4)-mediated signaling via PI3 kinase-dependent Akt activation. PloS ONE 7:e313914
Knieke K, Lingel H, Chamaon K and Brunner-Weinzierl MC
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2013. The impact of the CTLA-4/CD28 axis on the processes of Joint Inflammation in Rheumatoid Arthritis. Arthritis &Rheuma 65:81-87
Körmendy D, Hoff H, Hoff P, Bröker BM, Burmester GR and Brunner-Weinzierl, M.C.
