Einfluss von TIMP-1 in der Wirtsumgebung auf die Modifikation des neuen Prognosemarkers L1CAM bei der Lebermetastasierung

• Antragsteller: Professor Dr. Achim Krüger
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2009 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 122660502

Die Überexpression des natürlichen Metalloproteinasen-Inhibitors TIMP-1 und des Zelladhäsionsmole-küls L1CAM sind mit einer schlechten Prognose für Krebspatienten assoziiert. Wir zeigten bisher experimentell, dass eine erhöhte Expression von TIMP-1 in der Leber zur Induktion der HGF/cMet Signaltransduktion führt, die die Suszeptibilität der Leber für Metastasen drastisch erhöht, und dass Tumorzellen mit erhöhter L1CAM-Expression und -Shedding durch die Metalloproteinase ADAM-10 ein erhöhtes invasives Potential haben. Der molekulare Zusammenhang zwischen TIMP-1 und L1CAM in vivo ist noch unklar. Hier soll untersucht werden, wie Tumorzellen mit funktionell-genetisch modulierter L1CAM Expression auf die TIMP-1-erhöhte Leberumgebung reagieren. Da ADAM-10 von TIMP-1 gehemmt werden kann, erwarten wir durch Expressionsanalysen von Lebergewebe und in vitro Tests Hinweise auf mögliche Kompensation des Sheddings durch ADAM-17 und Plasmin (ebenfalls Sheddasen von L1CAM), was die Notwendigkeit des Shedding für die Metastasierung unterstreichen würde. Durch Aufklärung der Rolle von L1CAM bei der TIMP-1-induzierten Metastasierung können neue Strategien zur Entwicklung anti-metastatischer Therapien entwickelt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen