Vasoactive, pro-inflammatory and pro-coagulant effects of hemoglobin-based oxygen carriers in a murine model of hemorrhagic shock
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Forschungsstipendium ist für das Projekt „Vasoactive, pro-inflammatory and pro-coagulant effects of hemoglobin-based oxygen carriers in a murine model of hemorrhagic shock” bewilligt worden. Der Stipendiat hat dieses Projekt im Anesthesia Center for Critical Care Research, Leiter: Prof. Dr. Warren M. Zapol, am Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston bearbeitet. Während des Forschungsaufenthaltes hat der Stipendiat die Leithypothese des Projektantrages falsifiziert. Vorarbeiten aus der aufnehmenden Institution hatten ergeben, dass die Infusion des hemoglobinbased oxygen carriers „Polyheme“ zu einer pro-inflammatorischen Reaktion führte. Die Ergebnisse dieser Vorarbeiten waren nicht reproduzierbar, so dass die Leithypothese des Projektes nicht mehr gültig war. Der Stipendiat hat darüber hinaus an einem Mausmodell des beatmungs-induzierten Lungenschadens gearbeitet. Dabei wurde die Beteiligung der endothelialen NO-Synthetase (NOS3) an der Entstehung eines beatmungs-induzierten Lungenschadens weiter aufgeklärt. So konnte gezeigt werden, dass die NOS3 zum beatmungs-induzierten Lungenschaden beiträgt, indem sie die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies (insbesondere Superoxid) katalysiert. Gleichwohl bestimmt die NOS3 als endotheliales, NO-bildendes Enzym die NO-Konzentration im Lungengewebe. Endogene NO-Freisetzung, sowie exogene NO- Supplementierung ist in einem beatmungs-induzierten Lungenschaden-Modell lungenprotektiv. Somit kann die NOS3 unter verschiedenen Bedingungen entweder protektiv sein oder über die Bildung von Superoxid an lungenschädigenden Mechanismen beteiligt sein. Darüber hinaus hat der Stipendiat die Effekte des als pro- und anti-inflammatorisch beschriebenen Gases Hydrogensulfid (H2S) beim beatmungs-induzierten Lungenschaden charakterisiert. Die Ergebnisse sprechen für eine konzentrations-abhängige pulmonale Toxizität, wenn H2S inhaliert wird. Andererseits hat der Stipendiat Ergebnisse erzielt, die einen protektiven Effekt von intravaskulär injizierter wässriger Natriumsulfid-Lösung beim beatmungs-induzierten Lungenschaden nahe legen. Dies könnte über einen Nrf2-abhängigen Mechanismus der anti-oxidativen Genregulation vermittelt sein. Zusätzlich hat der Stipendiat eine proof-of-concept-Studie zu den metabolischen Wirkungen von H2S bei größeren Säugetieren im Vergleich zu Nagern durchgeführt. Zur Zeit muss vor einer voreiligen therapeutischen Anwendung von inhaliertem H2S bei größeren Säugetieren oder sogar Menschen gewarnt werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Nitric oxide synthase 3 contributes to ventilator-induced lung injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2010. 299(2):L150-9
Vaporidi K, Francis RCE, Bloch KD, Zapol WM
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Administration of hydrogen sulfide via extracorporeal membrane lung ventilation in sheep with partial cardiopulmonary bypass perfusion: a proof of concept study on metabolic and vasomotor effects. Crit Care. 2011; 15(1):R51
Derwall M, Francis RCE, Kida K, Bougaki M, Crimi E, Adrie C, Zapol WM, Ichinose F
