Kardiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Atherosklerose ist als chronische, vaskuläre Entzündung der Gefäßwand durch die Expression inflammatorischer Mediatoren und die Rekrutierung von Leukozyten charakterisiert, welche im Kontext der Dyslipidämie verstärkt sind. Weiter spielen angeborene und adaptive Immunmechanismen und ein gestörten Gleichgewicht pro- und anti-inflammatorischer Zytokine eine Rolle in der Erkrankung. Dendritische Zellen sind dabei wichtige Regulatoren an der Schnittstelle von angeborener und adaptiver Immunität und in gesunden und atherosklerotisch veränderten Arterien nachweisbar. Mit den im Rahmen des Heisenberg-Stipendiums durchgeführten Untersuchungen konnten wir das komplexe Zusammenspiel verschiedener Immunzellpopulationen in der Atherosklerose erweitern und eine wichtige Funktion von CCL17-exprimierenden cDCs und von pDCs als Modulatoren der Atherogenese aufzeigen. Wir konnten zeigen, dass das Chemokin CCL17 die Atherosklerose im ApoE-I-Mausmodell vorantreibt, indem es einen wichtigen Schutzmechanismus der Immunantwort unterdrückt In Anwesenheit von CCL17-exprimierenden cDCs sind weniger regulatorische T-Zellen in der entzündeten Gefäßwand und im Lymphknoten aktiv; deren (athero)protektive Effekte werden durch CCL17 somit ausgeschaltet. Mit einem Antikörper gegen CCL17 konnte das Fortschreiten der Atherosklerose verhindert werden, so dass dieses Signalprotein somit auch die Chance für neue therapeutische Ansätze bieten könnte. Weiter konnten wir demonstrieren, dass die Subpopulation von pDCs zur frühen Entstehung atherosklerotischer Veränderungen beiträgt. pDCs können durch Komplexe körpereigener DNA und dem antimikrobiellen Peptid Cramp zur Ausschüttung von IFNa angeregt werden. Wir konnten zeigen, dass Typ 1 Interferone (IFNa und IFNß) die Atherogenese im Mausmodell beschleunigen. Entsprechend förderte eine Aktivierung von pDCs die frühe Atherogenese in ApoE'' Mäusen, und war weiter mit der Ausbildung von Auto-Antikörpern gegen Doppelstrang-DNA assoziiert. Die Aufdeckung dieser pathogenetischen Wirkmechanismen von pDCs bei der Entstehung der Atherosklerose, die auch in anderen Autoimmunkrankheiten, wie Psoriasis und SLE, eine Rolle spielen, bietet darüber hinaus einen Erklärungsansatz für die erhöhte Prädisposition für die Atherosklerose in diesen Patienten. Durch das Verständnis dieser Signalwege könnten Optionen für neue therapeutische Ansätze für diese verschiedenen chronisch entzündlichen Krankheitsbilder aufgezeigt werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2010) Myeloid Type I Interferon Signaling Promotes Atherosclerosis by Stimulating Macrophage Recruitment to Lesions. Cell Metab. 12:142-153
Goossens P, Gijbels MJ, Zernecke A, Eijgelaar W, Vergouwe MN, van der Made I, Vanderlocht J, Beckers L, Buurman WA, Daemen MJ, Kalinke U, Weber C, Lutgens E, de Winther MP
- (2011) CCL17-expressing dendritic cells drive atherosclerosis by restraining regulatory T-celi homeostasis in mice. J Clin Invest. 121:2898-910
Weber C, Meiler S, Döring Y, Koch M, Drechsler M, Megens RTA, Rowinska Z, Bidzhekov K, Fecher C, Ribechini E, van Zandvoort MAMJ, Binder CJ, Jelinek I, Hristov M, Boon L, Jung S, Korn T, Lutz MB, Förster I, Zenke M, Hieronymus T, Junt T, Zernecke A
- (2011) Dendritic cells in atherosclerosis: functions in immune regulation and beyond. Thromb Haemost. 106:772-8
Manthey HD, Zernecke A
- (2012) Auto-antigenic protein-DNA complexes stimulate plasmacytoid dendritic cells to promote atherosclerosis. Circulation. 125:1673-8
Döring Y, Manthey HD, Drechsler M, Lievens, D, Megens RTA, Soehnlein O, Busch M, Manca M, Koenen RR, Pelisek P, Daemen MJ, Lutgens E, Zenke M, Binder CJ, Weber C, Zernecke A
- (2012) Hematopoietic interferon regulatory factor 8-deficiency accelerates atherosclerosis in mice. Arterioscler Thromb Vase Biol. 32:1613-23
Döring Y, Soehnlein O, Drechsler M, Shagdarsuren E, Chaudhari SM, Meiler S, Hartwig H, Hristov M, Koenen RR, Hieronymus T, Zenke M, Weber C, Zernecke A
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.111.236539) - (2012) Plasmacytoid Dendritic Cells in Atherosclerosis, Front Physiol. 3:230
Döring Y, Zernecke A
(Siehe online unter https://doi.org/10.3389/fphys.2012.00230)
