Regulation der Proliferation und Differenzierung von Neuroepithelzellen durch Dystroglycan
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Muskelspindeln sind Sensoren, die das Gehirn über die Kontraktionsstatus der Skelettmuskulatur und damit über die Lage des Körpers im Raum informieren. Wenn Muskeln gedehnt werden, werden spezielle Rezeptoren in den Muskelspindeln aktiviert. Diese Informationen sind notwendig für eine präzise Benutzung der Muskeln, gegebenenfalls ohne visuelle Kontrolle. Die mit Hilfe der Propriozeption erlernten und abgespeicherten Bewegungsmuster helfen, neue Bewegungen zu entwerfen und ohne bewusste Kontrolle auszuführen. Sie sind aber auch notwendig, unerwartete Änderungen einer Bewegung (Stolpern) zu erkennen und gegebenenfalls sofort Gegenmaßnahmen einzuleiten. Muskelspindeln sind verantwortlich für den Streckreflex (auch Patellarsehnen- oder Kniesehnenreflex genannt), der zu den Standarduntersuchungen in der Neurologie gehört. Muskelspindeln haben einen komplexen Aufbau. Sie bestehen aus spezialisierten Muskelfasern, die im zentralen Bereich von einem sensorischen Neuron innerviert werden. Diese zentrale Innervation ist der eigentliche Detektor der Muskeldehnung. Zusätzlich haben diese spezialisierten Muskelfasern eine motorische Innervation an ihren beiden Enden. Die Struktur und Funktion von Muskelspindeln ist relativ gut charakterisiert. Die molekularen Spezialisierungen und die Entwicklung von Muskelspindeln sind hingegen weitgehend unbekannt. Im Rahmen des Antrags haben wir die Entwicklung der neuronalen Innervation von Muskelspindeln in wildtyp und in genetisch veränderten Mausmutanten untersucht. Zusammengefasst zeigen unsere Ergebnisse, dass die Endigung des sensorischen Neurons molekulare Spezialisierungen enthält, die ähnlich einer Präsynapse sind, dass die Entwicklung der AChR Untereinheiten im Bereich der sensorischen Neurone sehr ungewöhnlich ist und sich stark von der AChR Untereinheitenzusammensetzung im Bereich der α- und γ-Motoneuron Endplatten unterscheidet und dass Agrin ein wesentlicher Regulator während der Bildung der motorischen Innervation darstellt. Diese Resultate verhelfen zu einem besseren Verständnis der Entwicklung von Muskelspindeln und damit auch bei der Analyse der Regeneration von Muskelspindeln nach Verletzung.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2009) A comparative study of alpha-dystroglycan glycosylation in dystroglycanopathies suggests that the hypoglycosylation of alpha-dystroglycan does not consistently correlate with clinical severity. Brain Pathology 19: 596-611
Jimenez-Mallebrera C., Torelli S., Feng L., Kim J., Godfrey C., Clement E., Mein R., Abbs S., Brown S.C., Campbell K.P., Kröger S., Talim B., Topaloglu H., Quinlivan R., Roper H., Childs A.M., Kinali M., Sewry C.A., and Muntoni F.
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(2009) Agrin in the nervous system - synaptogenesis and beyond. Future Neurology 4: 67 - 86
Kröger, S. and Pfister, H.
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(2009) Transmembrane form agrininduced process formation requires lipid rafts and the activation of Fyn and MAPK. Journal of Biological Chemistry 284: 7697-7705
Ramseger R, White R, and Kröger S.
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(2010) The coxsackievirus-adenovirus receptor reveals complex homophilic and heterophilic interactions on neural cells. Journal of Neuroscience 30: 2897-2910
Patzke C., Max K.E., Behlke J., Schreiber J., Schmidt H., Dorner A., Kröger S., Henning M., Otto A., Heinemann U., and Rathjen F.
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(2010) The process-inducing activity of transmembrane agrin requires follistatin-like domains. Journal of Biological Chemistry 285: 3114- 3125
Porten E., Seliger B., Schneider V.A., Wöll S., Stangel D., Ramseger R., and Kröger S.
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(2012). Agrin-signaling is necessary for the integration of newly generated neurons in the adult olfactory bulb. Journal of Neuroscience 32: 3759-3764
Burk, K., Desoeuvre, A., Boutin, C., Smith, M.A., Kröger, S., Bosio, A., Tiveron, M.C., and Cremer, H.
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(2012). Anti-LRP4 autoantibodies in AChR- and MuSK-antibody-negative myasthenia gravis. Journal of Neurology 259: 427- 435
Pevzner A., Schoser B., Peters K., Cosma N.C., Karakatsani A., Schalke B., Melms A., and Kröger S.
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(2013) APP interacts with LRP4 and agrin to coordinate the development of the neuromuscular junction in mice. Elife. 20: 2:e00220
Choi H.Y., Liu Y., Tennert C., Sugiura Y., Karakatsani A., Kröger S., Johnson E.B., Hammer R.E., Lin W., Herz J.
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(2014) Anti-Agrin Autoantibodies in Myasthenia gravis. Neurology, June 03, 2014; 82 (22), 1976-1983
Gasperi C., Melms A., Schoser B., Zhang Y., Meltoranta J., Risson V., Schaeffer L., Schalke B., und Kröger S.
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Formation of Cholinergic Synapse-like Specializations at Developing Murine Muscle Spindles. European Journal of Neuroscience, Volume 393, Issue 2, 15 September 2014, Pages 227-235
Zhang Y., Wesolowska M., Karakatsani A., Witzemann V., Kröger S.
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Differential Regulation of AChR Clustering in the Polar and Equatorial Region of Murine Muscle Spindles. European J. of Neuroscience, 41,1, January 2015, Pages 69-78
Zhang Y., Lin S., Karakatsani A., Rüegg M., Kröger S.
