Die Rolle anti-angiogener Faktoren für Regeneration und Homöostase des Gelenkknorpels
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Projekt befasste sich mit der Fragestellung, ob die Faktoren Chondromodulin-I (Chm-I) und Thrombospondin-1 (TSP-1) im Gelenkknorpel und Reparaturknorpel einen stabilisierenden Einfluss auf den chondrozytären Phänotyp ausüben. Beide Faktoren zeigten in vitro einen ausgeprägten anti-angiogenen Effekt und konnten im Knorpelreparatur-Tiermodell (Minipig) eine unerwünschte überschießende enchondrale Ossifikation in Knorpeldefekten verhindern. Beide Faktoren hemmen effizient die terminale Knorpelzelldifferenzierung und tragen somit zur Stabilität des permanenten Gelenkknorpelzellphänotyps bei. Während TSP-1 als singulärer Stimulus zur Generierung von hyalinem Reparaturknorpel noch auf einen weiteren chondrogenen Stimulus, wie z.B. OP-1, angewiesen war, so konnte die Überexpression von Chm-I sogar als singlulärer Stimulus den Knorpelzellphänotyp effizient induzieren und erhalten. Genexpressionsstudien deuteten darauf hin, dass als möglicher zentraler Wirkmechanismus ein hemmender Effekt auf den Zellzyklus angenommen werden kann, wobei der Zellzyklusinibitor p21cip/waf als eines der beeinflussten Zielgene identifiziert werden konnte. Auch die Inhibition der Expression von GADD45ß scheint zur Hemmung der terminalen Knorpelzelldifferenzierung beizutragen. Die anti-proliferativen Effekte erklären demnach nicht nur die anti-angiogenen Eigenschaften beider Faktoren, sondern tragen auch zum Status der „cellular quiescence“ bei, der einen stabilisierenden Einfluss auf den Phänotyp postmitotischer Gelenkchondrozyten ausübt. Beide Faktoren scheinen demnach für einen zukünftigen klinischen Einsatz interessant zu sein, insbesondere in Situationen, in denen eine Ossifikation verhindert werden soll. So könnten beide Faktoren als Bestandteile bioaktiver Matrices zur differenziellen Generierung von Knorpelreparaturgewebe und Verhinderung einer überschießenden enchondralen Ossifikation sinnvoll eingesetzt werden.
