Thrombozyten als Regulatoren der Gefäßwandintegrität - Adhäsionsrezeptor-unabhängige Hämostase in der entzündeten Mikrozirkulation
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Emmy-Noether geförderte Projekt untersuchte die molekularen Mechanismen zur Sicherung der vaskulären Gefäßintegrität durch Plättchen während der Entzündung. Zusätzlich wurde die gefäßschädigende Wirkung von Leukozyten, welche in der Thrombozytopenie zu massiven Gewebehämorrhagien führt, auf molekularer Ebene untersucht. Die Projektidee basierte auf der Beobachtung, dass in der Abwesenheit von Blutplättchen die kutane Entzündung als Zeichen einer Dysregulation der Gefäßpermeabilität von petechialen Blutungen begleitet wird. Die bekannten Mechanismen der physiologischen Regulation der Hämostase sind in diesem Prozess aufgehoben, da auch Plättchen mit Adhäsionsdefekten diese Blutungen verhindern können. Die Beobachtungen sind von großer klinischer Relevanz, da sich die Möglichkeit ergibt, eine gezielte Gefäßdestabilisierung im Rahmen von Tumortherapien zu entwickeln, als auch dass durch entsprechendes Boostering von Thrombozyten die Transfusion von Blutplättchen reduziert werden könnte. Im Rahmen der Emmy-Noether Förderung konnte klar belegt werden, dass die Induktion der petechialen Blutung die Folge von Leukozyten-Extravasation über die Gefäßwand darstellt. Hierbei ist die β2-Integrin- und Gαi-vermittelte Leukozyten-Transmigration maßgeblich. Des Weiteren konnte der Antragsteller eine Gefäßstabilisierende Rolle durch VE-Cadherin beschreiben. Die Ergebnisse der Arbeit sind nicht nur von großem grundlagenwissenschaftlichem Interesse, sondern lassen auch auf spezifischere Therapieansätze z.B. bei der Behandlung der Leukozytoklastischen Vaskulitis hoffen. Noch ist es nicht abschließend gelungen die gefäßprotektiven Stoffe der Plättchen zu identifizieren und zu isolieren, welche langfristig die Entwicklung therapeutischer Alternativen zur Plättchen-Transfusion bei der Behandlung thrombozytopenischer Patienten (z.B. Knochenmarksdepression nach Chemotherapie) denkbar machen. Das Emmy-Noether Programm ist ein ideales Sprungbrett für klinisch tätige Forscher, um den schwierigen Spagat zwischen anspruchsvoller Wissenschaft und Patientenversorgung zu bestehen. Die Thematik gilt es nun in Folgeanträgen weiter zu bearbeiten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Innate immune cells induce hemorrhage in tumors during thrombocytopenia. Am J Pathol 2009, 175(4):1699-1708
Ho-Tin- Noe B, Carbo C, Demers M, Cifuni SM, Goerge T, Wagner DD
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von Willebrand factor promotes leukocyte extravasation. Blood 2010, 116(22):4712-4719
Petri B, Broermann A, Li H, Khandoga AG, Zarbock A, Krombach F, Goerge T, Schneider SW, Jones C, Nieswandt B, Wild MK, Vestweber D
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alpha-1-Antitrypsin and IFN-gamma reduce the severity of IC-mediated vasculitis by regulation of leukocyte recruitment in vivo. J Invest Dermatol 2012, 132(9):2286-2295
Feld M, Goerge T, Hillgruber C, Steingräber AK, Fastrich M, Shpacovitch V, Steinhoff M
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Images in clinical medicine. Cutaneous necrosis associated with cold agglutinins. N Engl J Med. 2013; 369(1):e1
Jeskowiak A, Goerge T
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New tools for assessing the individual risk of metastasis in renal cell carcinoma. Clin Exp Metastasis. 2013; 30(2):215-24
Herrmann E, Weishaupt C, Pöppelmann B, Hillgruber C, Puhse G, Krabbe LM, Feld M, Steinhoff M, Goerge T
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Blocking von Willebrand factor for treatment of cutaneous inflammation. J Invest Dermatol. 2014; 134(1):77-86
Hillgruber C, Steingräber AK, Pöppelmann B, Denis CV, Ware J, Vestweber D, Nieswandt B, Schneider SW, Goerge T
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Blocking neutrophil diapedesis prevents hemorrhage during thrombocytopenia. J Exp Med. 2015; 212(8):1255-66
Hillgruber C, Pöppelmann B, Weishaupt C, Steingräber AK, Wessel F, Berdel WE, Gessner JE, Ho-Tin-Noé B, Vestweber D, Goerge T
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Single platelets seal neutrophil-induced vascular breaches via GPVI during immunecomplex-mediated inflammation in mice. Blood. 2015; 126(8):1017-26
Gros A, Syvannarath V, Lamrani L, Ollivier V, Loyau S, Goerge T, Nieswandt B, Jandrot-Perrus M, Ho-Tin-Noé B
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von Willebrand factor fibers promote cancer-associated platelet aggregation in malignant melanoma of mice and humans. Blood. 2015; 125(20):3153-63
Bauer AT, Suckau J, Frank K, Desch A, Goertz L, Wagner AH, Hecker M, Goerge T, Umansky L, Beckhove P, Utikal J, Gorzelanny C, Diaz-Valdes N, Umansky V, Schneider SW
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Anticoagulation with rivaroxaban for livedoid vasculopathy (RILIVA): a multicentre, single-arm, open-label, phase 2a, proof-of-concept trial. Lancet Haematol. 2016; 3(2):e72-9
Weishaupt C, Strölin A, Kahle B, Kreuter A, Schneider SW, Gerss J, Eveslage M, Drabik A, Goerge T
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Endothelial glycocalyx breakdown is mediated by angiopoietin-2. Cardiovasc Res. 2017; 113(6):671-680
Lukasz A, Hillgruber C, Oberleithner H, Kusche-Vihrog K, Pavenstädt H, Rovas A, Hesse B, Goerge T, Kümpers P
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VIPAR, a quantitative approach to 3D histopathology applied to lymphatic malformations. JCI Insight. 2017; 2(16). pii: 93424
Hägerling R, Drees D, Scherzinger A, Dierkes C, Martin-Almedina S, Butz S, Gordon K, Schäfers M, Hinrichs K, Ostergaard P, Vestweber D, Goerge T, Mansour S, Jiang X, Mortimer PS, Kiefer F
