Asymmetrische Zellteilung als Mechanismus der Regulation von Proliferation und Differenzierung adulter neuraler Stammzellen
Final Report Abstract
Das adulte Zentralnervensystem von Säugetieren besitzt nur ein geringes Regenerationsvermögen. Dennoch sind auch im adulten Gehirn noch neurale Stammzellen, welche neue Nervenzellen produzieren können, vorhanden. Unter homeostatischen Bedingungen sind diese neuen Neuronen allerdings ausschließlich für den Bulbus Olfactorius und den Gyrus dentatus bestimmt. Dennoch ist es prinzipiell denkbar, dass Nervenzellen, die bei neurodegenerativen Krankheiten, wie der Parkinsonschen Krankheit, verloren gehen durch neu gebildete Nervenzellen ersetzt werden können. Die Bildung dieser neuen Nervenzellen kann durch endogen vorhandene adulte neurale Stammzellen erfolgen, welche daher offensichtlich ein enormes Potential zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen aufweisen. Im Rahmen dieses Emmy Noether Projektes haben wir die molekularen Mechanismen welche Selbsterhalt und Differenzierung adulter neuraler Stammzellen regulieren untersucht. Es war das Ziel dieses Projektes diesen Mechanismus im Detail zu untersuchen um schlussendlich das Regenerationspotential endogener adulter neuraler Stammzellen zu erhöhen und eventuell therapeutisch nutzbar zu machen. Wir konnten vor allem für das Protein TRIM32 eine Funktion während der Spezifikation neuronaler Identität in neuralen Stammzellen nachweisen. TRIM32 zeigt zumindest für einige neurogene Zellteilungen eine asymmetrische Verteilung. Weiterhin konnten wir klar zeigen das TRIM32 neuronale Differenzierung induziert und das diese in Abwesenheit von TRIM32 gestört ist. Im Weiteren konnten wir zeigen das TRIM32 verschiedene molekulare Mechanismen, welche vor allem eine Ubiquitinligase Aktivität und die Aktivierung von miRNAs einschließen, verwendet um Differenzierung zu induzieren. Schlussendlich haben wir die Funktion von miRNAs während der neuronalen Differenzierung weiter untersucht und konnten zeigen das ein regulatorischer Mechanismus zwischen dem Transkriptionsfaktor E2F1 und den miRNA Clustern mir-17~92 und mir-106a~363 die Identität neuraler Stammzellen reguliert. Zukünftige Untersuchungen werden zeigen ob eine Beeinflussung dieser molekularen Mechanismen das Regenerationspotential adulter neuraler Stammzellen, insbesondere für die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen, nutzbar machen wird.
Publications
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