Asymmetrische Zellteilung als Mechanismus der Regulation von Proliferation und Differenzierung adulter neuraler Stammzellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das adulte Zentralnervensystem von Säugetieren besitzt nur ein geringes Regenerationsvermögen. Dennoch sind auch im adulten Gehirn noch neurale Stammzellen, welche neue Nervenzellen produzieren können, vorhanden. Unter homeostatischen Bedingungen sind diese neuen Neuronen allerdings ausschließlich für den Bulbus Olfactorius und den Gyrus dentatus bestimmt. Dennoch ist es prinzipiell denkbar, dass Nervenzellen, die bei neurodegenerativen Krankheiten, wie der Parkinsonschen Krankheit, verloren gehen durch neu gebildete Nervenzellen ersetzt werden können. Die Bildung dieser neuen Nervenzellen kann durch endogen vorhandene adulte neurale Stammzellen erfolgen, welche daher offensichtlich ein enormes Potential zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen aufweisen. Im Rahmen dieses Emmy Noether Projektes haben wir die molekularen Mechanismen welche Selbsterhalt und Differenzierung adulter neuraler Stammzellen regulieren untersucht. Es war das Ziel dieses Projektes diesen Mechanismus im Detail zu untersuchen um schlussendlich das Regenerationspotential endogener adulter neuraler Stammzellen zu erhöhen und eventuell therapeutisch nutzbar zu machen. Wir konnten vor allem für das Protein TRIM32 eine Funktion während der Spezifikation neuronaler Identität in neuralen Stammzellen nachweisen. TRIM32 zeigt zumindest für einige neurogene Zellteilungen eine asymmetrische Verteilung. Weiterhin konnten wir klar zeigen das TRIM32 neuronale Differenzierung induziert und das diese in Abwesenheit von TRIM32 gestört ist. Im Weiteren konnten wir zeigen das TRIM32 verschiedene molekulare Mechanismen, welche vor allem eine Ubiquitinligase Aktivität und die Aktivierung von miRNAs einschließen, verwendet um Differenzierung zu induzieren. Schlussendlich haben wir die Funktion von miRNAs während der neuronalen Differenzierung weiter untersucht und konnten zeigen das ein regulatorischer Mechanismus zwischen dem Transkriptionsfaktor E2F1 und den miRNA Clustern mir-17~92 und mir-106a~363 die Identität neuraler Stammzellen reguliert. Zukünftige Untersuchungen werden zeigen ob eine Beeinflussung dieser molekularen Mechanismen das Regenerationspotential adulter neuraler Stammzellen, insbesondere für die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen, nutzbar machen wird.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2011) Cellular organization of adult neurogenesis in the Common Marmoset. Aging Cell 10(1), 28-38
Bunk E.C., Stelzer S., Hermann S., Schäfers M., Schlatt S., Schwamborn J.C.
- (2011) Neural progenitor cells maintain their stemness through protein kinase C ζ mediated inhibition of TRIM32. Stem Cells 29(9), 1437-47
Hillje A.L., Worlitzer M.M.A., Palm T., Schwamborn J.C.
- (2011) The E3-ubiquitin Ligase TRIM2 regulates Neuronal Polarization. J. Neurochem. 117(1), 29-37
Khazaei M.R., Bunk E.C., Hillje A.L., Jahn H.M., Riegler E.M., Knoblich J.A., Young P., Schwamborn J.C.
- (2012) Direct Reprogramming of Fibroblasts into Neural Stem Cells by Defined Factors. Cell Stem Cell 10(4), 465-72
Han D.W., Tapia N., Hermann A., Hemmer K., Höing S., Araúzo-Bravo M.J., Zaehres H., Frank S., Moritz S., Greber B., Yang J.H., Lee H.T., Schwamborn J.C., Storch A., Schöler H.R.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.stem.2012.02.021) - (2012) JAM-C is an apical surface marker for neural stem cells. Stem Cells Dev 21(5), 757-66
Stelzer S., Worlitzer M.M.A., Bahanassawy L., Hemmer K., Rugani K., Werthschulte I., Schön A.L., Brinkmann B., Bunk E.C., Palm T., Ebnet K., Schwamborn J.C.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1089/scd.2011.0274) - (2012) TRIM32 regulates skeletal muscle stem cell differentiation and is necessary for normal adult muscle regeneration. PLoS one 7(1), e30445
Nicklas S., Otto A., Wu X., Miller P., Stelzer S., Wen Y., Kuang S., Wrogemann K., Patel K., Ding H., Schwamborn J. C.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0030445) - (2012). Inhibition of neuroinflammation activates adult neural stem cells and induces functional regeneration in a mouse model for Parkinson’s disease. Stem Cell Research & Therapy 3(4)
Worlitzer M.M.A., Bunk E.C., Hemmer K., Schwamborn J.C.
- (2012). MiRNAs and Neural Stem Cells: A Team to Treat Parkinson’s Disease? RNA Biology 9(6), 720-730
Palm T., Bahnassawy L., Schwamborn J.C.
(Siehe online unter https://doi.org/10.4161/rna.19984) - (2013). Systemic analysis of neural stem cell maintenance mechanisms reveals the critical function of an E2F1-microRNA regulatory circuitry. Nucleic Acids Research 41(6), 3699-712
Palm T., Hemmer K., Winter J., Fricke, I.B., Tarbashevich K., Shakib F., Rudolph I.M., Hillje A.L., De Luca P., Bahnassawy L., Madel R., Viel T., De Siervi A., Jacobs A.H., Diederichs S., Schwamborn J.C.
- (2013). TRIM32 dependent transcription in adult neural progenitors regulates neuronal differentiation and olfactory learning. Cell Death Dis 4, e976
Hillje A.L., Pavlou M.A.S., Beckmann E., , Worlitzer M.M.A., Bahnassawy L., Lewejohann L., Palm T., Schwamborn J.C.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/cddis.2013.487)
