Funktionelle Untersuchungen des ABC-Transporters ABCA3 durch Charakterisierung von Maus-Modellen

• Applicant: Professor Dr. Andreas Holzinger
• Subject Area: Pediatric and Adolescent Medicine
• Term: from 2008 to 2011
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 98116689

Die Funktion des ABC-Transporters ABCA3 ist weitgehend unbekannt. Es wird eine selektive Transportfunktion von Lipiden postuliert. Schwere ABCA3-Gendefekte sind eine der Ursachen von irreversiblem Lungenversagen des Neugeborenen unmittelbar nach der Geburt. Milde Defekte können zu interstitiellen Lungenerkrankungen (diffuse parenchymal lung disease) bei Kindern führen. ABCA3 ist vorwiegend in der äußeren, der sog. “limiting membrane” der Lamellarkörperchen in Typ II Alveozyten der Lunge lokalisiert, in geringerem Maß auch in anderen Geweben. Lamellarkörperchen sind spezialisierte Organellen der Surfactant- Synthese. Surfactant (ein Phospholipid-Protein-Gemisch) wird in Alveolen sezerniert, um deren Oberflächenspannung herabzusetzen und die Entfaltung zu ermöglichen. Schwere ABCA3-Defekte äußern sich morphologisch als Fehlen normaler Lamellarkörperchen. In Vorarbeiten wurde ein Maus-Modell erstellt, bei dem das ABCA3-Gen gezielt inaktiviert wurde. ABCA3-/- Neugeborene zeigen ein irreversibles respiratorisches Versagen. Die Charakterisierung dieser Mauslinie soll die exakte Beschreibung des Phänotyps, morphologische Analysen von Lunge und anderen Geweben, biochemische Analysen bezüglich der Zusammensetzung von Surfactant und lungenmechanische Untersuchungen, insbesondere an Heterozygoten umfassen. Unpublizierte eigene Untersuchungen weisen auf eine spezifische Funktion von ABCA3 auch bei der Sekretion von Phospholipiden in die Milch hin. Erkenntnisse über die Funktion von ABCA3 werden nicht nur zum Verständnis der seltenen kongenitalen ABCA3 Defekte beitragen sondern auch zur Physiologie und Pathophysiologie des Surfactantsystems, welches bei vielen, auch erworbenen Lungenerkrankungen eine Rolle spielt, sowie der Phospholipidsekretion der Brustdrüse.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Professor Dr. Martin Hrabe de Angelis