Pathophysiologische Bedeutung des negativen co-stimulatorischen Moleküls "Programmed death 1" (PD-1) und seiner Liganden PD-L1 und PD-L2 in chronischen Abstoßungs-reaktionen
Final Report Abstract
Die Vermeidung einer Abstoßung nach Nierentransplantation stellt eines der wichtigsten Ziele zur Reduzierung des chronischen Transplantatverlustes und der dadurch bedingten Langzeitmorbidität und –mortalität der Empfänger dar. Die Regulation der alloreaktiven T-Zellantwort stellt dabei ein zentrales Stellglied dar. Da die antigenspezifische Immunantwort von der Bindung an den T-Zellrezeptor und der Aktivierung co-stimulatorischer Signale abhängt, stellt die Co-stimulatorische Blockade einen wichtigen Angriffspunkt zur Unterdrückung der T-Zellaktivierung dar. Eine serielle Blockade aktivierender Signale, CD28 und CD160, im Verlauf einer Immunanwort könnte zum Beispiel eine therapeutische Option darstellen, die T-Zell- Antwort gegen das Transplantat zu unterdrücken und Toleranz zu induzieren Die zunehmende Erkenntnis, dass das Netzwerk co-stimulatorischer Signal ein komplexes Phänomen ist, das auch den Dialog mit nicht immunologischen Zellen (z.B. Endothelzellen) und den Einfluß des Zytokinmileaus am Ort des inflammatorischen Geschehens beinhaltet, macht deren therapeutischen Einsatz auch im Rahmen eines Ischämie-Reperfusionsschadens vor Transplantation attraktiv. Die frühzeitige Hemmung einer allospezifischen T Zell Aktivierung durch diese unspezifische Schädigung mittels Blockade co-stimulatorischer Signale (z.B. TIM-1) könnte eine Abstoßung des Transplantates verhindern und somit sowohl die akute wie auch die chronische Transplantatfunktion positiv beeinflussen. Auch könnte eine mechanische Dekompression nach Ischämie-Reperfusionsschaden die lokale Expression hemmender co.stimulatorischer Signale (PD-L1) induzieren, die dann ebenfalls eine T Zell Aktivierung abmildern. Die frühzeitige, nicht invasive Diagnostik eines renalen Perfusionsdefizites als Hinweis eines Ischämie- Reperfusionsschadens mittels CT im Rahmen der Nachsorge könnte eine prompte Therapieinitiierung erleichtern. Ein Teil der Arbeiten floß in die Habilitationsschrift der Antragstellerin ein.
Publications
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