Antigen driven cooperation of two single-chain receptors (immunoreceptors) to recognize defined antigen patterns by engineered T cells

• Applicant: Professor Dr. Hinrich Abken
• Subject Area: Hematology, Oncology
• Term: from 2009 to 2019
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 93427350

Die adoptive Übertragung von Antigen-spezifischen T Lymphozyten ist eine der effektivsten Verfahren in der Immuntherapie von Tumorerkrankungen. Die Schwierigkeit, eine genügende Anzahl von Tumor-spezifischen T Zellen zu generieren, wird durch Expression eines rekombinanten T Zell Rezeptors (TCR) oder Immunrezeptors mit definierter Spezifität überwunden. Im Gegensatz zum TCR besteht der Immunrezeptor aus einer Polypeptid Kette mit einer extrazellulären, Antikörper abgeleiteten Bindedomäne und einer intrazellulären CD3z Signaldomäne. Derzeitig besteht eine der größeren Herausforderungen darin, die Immunantwort spezifisch gegen Tumore zu richten bei gleichzeitiger Vermeidung einer Auto-Aggression. Da zahlreiche Tumore durch ein bestimmtes Muster von ko-exprimierten „Tumor-assoziierten Antigenen“ von gesundem Gewebe unterschieden werden können, möchten wir die volle T Zell Aktivierung nur dann induzieren, wenn zwei Antigene simultan gebunden werden. Dazu werden zwei Immunrezeptoren mit verschiedenen Spezifitäten, CEA und ErbB2, und verschiedenen Aktivierungsdomänen, CD3z bzw. CD28, in ruhenden T Zellen exprimiert mit dem Ziel, dass sie nur dann synergistisch aktivieren, wenn beide Antigene gebunden werden. Im Erfolgsfalle wird dieses Konzept die anti-Tumor Spezifität der T Zellen dadurch verbessern, dass eine Aktivierung nach Erkennung eines Antigen-Musters anstelle eines einzigen Antigens vermittelt wird, die Gefahr der Auto-Reaktivität vermindert wird und das Konzept möglicherweise auf andere Antigene und Signaldomänen ausgeweitet werden kann.

• DFG Programme: Research Grants