Studies on the monooxygenase, HsaAB - a cholesterol-degrading enzyme of M. tuberculosis

• Applicant: Dr. Carola Dresen
• Subject Area: Pharmacy
• Term: from 2008 to 2009
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 86587050

Tuberkulose (TB), welche durch den Erreger Mycobacterium tuberculosis (Mtb) verursacht wird, ist von der WHO zum globalen Gesundheitsnotstand (global health emergency) erklärt worden. Ein interessantes Ziel für neue Arzneistoffe stellt der weitgehend unbekannte Mechanismus des Erregers dar, sich im Wirt zu vermehren. Prof. Dr. Eltis und Mitarbeiter entdeckten kürzlich, dass einige hierzu essentielle Gene für den Cholesterol Abbaustoffwechsel kodieren. Das Forschungsvorhaben wird sich auf zwei der Cholesterol abbauenden Gene hsaA und hsaB fokussieren, für welche postuliert wird, dass sie für eine Monooxygenase aus zwei Komponenten, HsaAB, kodieren. Die Ziele sind, den molekularen Mechanismus von HsaAB aufzuklären und spezifische Inhibitoren des Enzyms zu entwickeln. Um den enzymatischen Mechanismus von HsaAB zu erforschen, sollen verschiedene kinetische ( Steady-State und Transient-State Kinetik) und neue spektroskopische (Untersuchung der Substratbindung) Techniken eingesetzt werden. Durch Mutagenese erhaltene Varianten des Enzyms sollen charakterisiert werden, um die katalytische Rolle einzelner Aminosäuren (His92 und His368 in HsaA) zu untersuchen. Zwei verschiedene Verbindungsklassen (Substratanaloga und Verbindungen, die Substrate für ähnliche Enzyme sind) sollen über kinetische und biochemische Studien beurteilt werden. Diese sollen schließlich mittels kristallographischer Analysen von Enzym-Substrat-Komplexen vervollständigt werden.

• DFG Programme: Research Fellowships
• International Connection: Canada
• Host: Professor Lindsay Eltis, Ph.D.