Therapeutischer Einsatz von Lipiden bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen: Bedeutung von Lipid Mikrodomänen (Lipid rafts) und deren Veränderung für die intestinale Entzündungsreaktion

• Applicant: Professor Dr. Robert Ehehalt
• Subject Area: Gastroenterology
• Term: from 2008 to 2012
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 85235693

Die Colitis ulcerosa gehört zur Gruppe der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED), für deren Entstehung luminale und genetische Faktoren wichtig sind. Wir konnten zeigen, dass der Gehalt von Phosphatidylcholin (PC) im Mucus von Patienten mit Colitis ulcerosa signifikant vermindert ist und dass die orale Substitution des fehlenden PC bei diesen Patienten therapeutisch wirksam ist (Phase IIa Studien). Es ist nicht bekannt, wie PC die Entzündungsreaktion vermindert. Wir vermuten aber, dass die Lipide in die Zellmembranen integriert werden und dort Signaltransduktionsprozesse beeinflussen. An isolierten Phagosomenmembranen konnten wir in vitro zeigen, dass PC die membranassoziierte Antwort der Zelle auf Entzündungsreize vermindert. Neben PC wurden in diesem Modell weitere Lipide identifiziert, die ähnliche anti-entzündliche Effekte aufwiesen, sowie Lipide, die pro-entzündlich wirkten. PC führte im intestinalen Zellkulturmodel Caco-2 zu einer Inhibition der TNFa induzierten MAP Kinase und NFkB Aktivierung. Wir möchten nun in unserem Forschungsvorhaben untersuchen, wie die Lipidzusammensetzung und Mikrodomänstruktur der Membran die Antwort der Enterozyten auf Entzündungsreize beeinflusst. Dazu möchten wir verschiedene Lipide an isolierten Phagosomenmembranen (Mini-Sceen), in Caco-2 und T84 Zellen sowie an primären Enterozyten von CED Patienten auf ihre anti-entzündliche Wirkung hin untersuchen. Wir möchten analysieren, wie Lipid Mikrodomänen (Lipid rafts) durch eine solche Behandlung beeinflusst werden. Vielversprechende Lipide sollen anschließend im Tierversuch an Modellen für CED bezüglich ihrer Bioverfügbarkeit und Effizienz hin untersucht werden. Durch diese Untersuchungen hoffen wir therapeutisch relevante Mechanismen aufzudecken und Lipide zu finden, die verwendet werden können, um CED zu beeinflussen.

• DFG Programme: Research Grants