Bedeutung der anti-inflammatorische Effekte der Lektin-Domäne des Thrombomodulins für das maladaptive myokardiale Remodeling

• Applicant: Professor Dr. Gregor Theilmeier
• Subject Area: Anaesthesiology
• Term: from 2008 to 2012
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 13001445

Kausale Strategien zur Behandlung des Reperfusionssyndroms und des maladaptiven Remodelings nach Myokardischämie und Reperfusion (MI/R) stehen kaum zur Verfügung. Die myokardiale Wundheilung wird durch Zellen unterstützt, die aus dem Knochenmark mobilisiert und in den Infarkt rekrutiert werden. Die Defizienz der Lektin-artigen Thrombomodulin-Domäne (TMLeD) bewirkt eine akzentuierte inflammatorische Antwort durch eine verstärkte Leukozyten-Rekrutierung auf dem Boden einer verstärkten NFkappaB-vermittelten Expression von Adhäsionsmolekülen, die zu einer deutlich verstärkten Myokard-Fibrose nach Ischämie führt. Wir haben gezeigt, dass die Effekte der TMLeD auf die Entzündung, das ventrikuläre Remodeling und die Fibröse nach Myokardinfarkt nur partiell durch Leukozyten vermittelt werden. In Subtraktionshybridisierungen von MI/R-Myokard aus TMLeD-KO und -WT-Mäusen haben wir als die am stärksten regulierten Kandidaten das mitochondriale anti-oxidative mitoNEET, das Signalmolekül Phospho-Tyrosin-Phosphatase Rezeptor sigma und das proinflammatorische Foil i statin-like l ermittelt, die TMLeD-abhängig differentiell reguliert werden. Diese Kandidaten sollen nun bezüglich ihrer Regulation auf Proteinebene und ihrer funktioneilen Bedeutung für das maladaptive Remodeling während der Infarktheilung untersucht werden. Durch diesen Ansatz wird sich klären lassen, ob der durch TMLeD im Wildtyp verhinderte Entzündungsprozess eine LV-Dilatation induziert, welche funktionelle Bedeutung die TMLeDabhängig regulierten Genprodukte für das maladaptive Remodeling haben und ob sich diese Kandidaten für therapeutische Interventionen eignen.

• DFG Programme: Clinical Research Units
• Subproject of: KFO 136: Regeneration and Adaptation in the Cardiovascular System: Molecular Signalling Pathways and Mechanisms
• Participating Person: Christine Herzog, Ph.D.