Analyse der Effekte von Serotonin auf die Produktion von extrazellulärer Matrix und Evaluation der Serotonin Signalkaskaden als neue anti-fibrotische Therapieansätze in der Systemischen Sklerose
Final Report Abstract
Wir konnten im Rahmen des geförderten Projekts zeigen, dass die 5-HT / 5-HT2B Signalkaskade eine zentrale Rolle in der Entstehung der Hautfibrose bei SSc Patienten spielt. Durch eine Aktivierung der Thrombozyten aufgrund der Mikroangiopathie bei SSc Patienten kommt es zu einer Freisetzung großer Mengen an 5-HT mit erhöhten 5-HT Spiegeln im Blut und im Gewebe. 5-HT induziert die Expression des pro-fibrotischen Mediators TGF-ß und stimuliert hierdurch dosisabhängig die Kollagensynthese in Fibroblasten. Diese Effekte sind selektiv über den 5-HT2B Rezeptor vermittelt, welcher bei SSc Patienten überexprimiert ist. Eine Hemmung der 5-HT / 5-HT2B Signalkaskade entweder durch verschiedene niedermolekulare Inhibitoren oder durch Knockout von 5-HT2B beugt nicht nur der Fibroseentwicklung in verschiedenen Mausmodellen vor, sondern induziert auch eine Regression vorbestehender fibrotischer Veränderungen. Diese Ergebnisse könnten direkte translationale Bedeutung haben, da verschiedene gut verträgliche 5-HT2B Inhibitoren bereits im klinischen Einsatz für andere Indikationen sind und somit auch für klinische Studien bei SSc Patienten zur Verfügung stehen.
Publications
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The cannabinoid receptor CB2 exerts anti-fibrotic effects in experimental dermal fibrosis. Arthritis Rheum, 2009 Apr;60(4):1129-36
Akhmetshina A, Dees C, Busch N, Beer J, Zimmer A, Distler O, Schett G, Distler JH
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Treatment with imatinib does not only prevent fibrosis in different preclinical models of SSc, but also induces regression of established fibrosis. Arthritis Rheum 2009 Jan;60(1):219-24
Akhmetshina A, Venalis P, Dees C, Busch N, Zwerina J, Jüngel A, Schett G, Distler O, Distler JH
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Inactivation of the cannabinoid receptor CB1 prevents leukocyte infiltration and experimental fibrosis. Arthritis Rheum. 2010 Jul 8
Marquart S, Zerr P, Akhmetshina A, Palumbo K, Reich N, Tomcik M, Horn A, Dees C, Engel M, Zwerina J, Distler O, Schett G, Distler JH
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The transcription factor fos-related antigen-2 (Fra-2) regulates the production of extracellular matrix in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2010 Jan;62(1):280-90
Reich N, Maurer B, Akhmetshina A, Venalis P, Dees C, Zwerina J, Nevskaja T, Schett G, Distler JH
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(2011). Platelet-derived serotonin links vascular disease and tissue fibrosis. J Exp Med. 208:961-72
Dees C, Akhmetshina A, Zerr P, Reich N, Palumbo K, Horn A, Jüngel A, Beyer C, Krönke G, Zwerina J, Reiter R, Alenina N, Maroteaux L, Gay S, Schett G, Distler O, Distler JH
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The transcription factor JunD mediates transforming growth factor {beta}-induced fibroblast activation and fibrosis in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2011 Apr 24
Palumbo K, Zerr P, Tomcik M, Vollath S, Dees C, Akhmetshina A, Avouac J, Yaniv M, Distler O, Schett G, Distler JH
