GSK-3beta regulated NFATc1 transcription complexes in pancreatic carcinogenesis and drug resistance
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Unsere Arbeiten im TP6 leisten einen Beitrag zum besseren Verständnis des Transkriptionsfaktors NFATc1 und wichtiger Partnerproteine in der Pankreaskarzinogenese. Wir konnten zeigen, dass im Kontext einer Entzündung und Kras Mutation, NFATc1 Aktivierung zu einer massiven Akzeleration des Tumorwachstums führt und dass NFATc1 seine onkogenen Funktionen über nukleäre Komplexbildung mit anderen Transkriptionsfaktoren und Chromatinregulatoren ausübt. Dabei unterliegt NFAT selbst der Stabilitätskontrolle durch GSK3, die über Phosphorylierung den Transkriptionsfaktor vor Ubiquitinierung und Degradation schützt. Zusammenfassend postulieren wir, dass die tumorzellspezifische Hemmung von NFATc1 oder seiner onkogenen Komplexe ein neues und interessantes Konzept in der Behandlung des Pankreaskarzinoms darstellt, insbesondere auch weil unsere Daten eine Resensibilisierung von Tumorzellen nach Hemmung dieser Zielstrukturen bestätigen. Basierend auf diesen wichtigen Erkenntnissen fokussieren wir uns in gegenwärtigen Experimenten, die ebenfalls mit Unterstützung der KFO210 (TP6) durchgeführt wurden, v.a. auf die therapeutische Wirksamkeit einer gezielten Intervention des GSK3-NFATc1 Signalweges. Diese Arbeiten stehen kurz vor Abschluss.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Disruption of a nuclear NFATc2 protein stabilization loop confers breast and pancreatic cancer growth suppression by zoledronic acid. Biol Chem. 2011 Aug 19;286(33):28761-71
Singh SK, Baumgart S, Singh G, König AO, Reutlinger K, Hofbauer LC, Barth P, Gress TM, Lomberk G, Urrutia R, Fernandez-Zapico ME, Ellenrieder V
(Siehe online unter https://doi.org/10.1074/jbc.M110.197533) - Restricted heterochromatin formation links NFATc2 repressor activity with growth promotion in pancreatic cancer. Gastroenterology. 2012 Feb;142(2):388-98
Baumgart S, Glesel E, Singh G, Chen NM, Reutlinger K, Zhang J, Billadeau DD, Fernandez-Zapico ME, Gress TM, Singh SK, Ellenrieder V
(Siehe online unter https://doi.org/10.1053/j.gastro.2011.11.001) - Senescence in pancreatic carcinogenesis: from signalling to chromatin remodelling and epigenetics. Gut. 2013 Sep;62(9):1364-72
Singh SK, Ellenrieder V
(Siehe online unter https://doi.org/10.1136/gutjnl-2012-302793) - Inflammation-induced NFATc1-STAT3 transcription complex promotes pancreatic cancer initiation by KrasG12D. Cancer Discov. 2014 Jun;4(6):688-70
Baumgart S, Chen NM, Siveke JT, König A, Zhang JS, Singh SK, Wolf E, Bartkuhn M, Esposito I, Heßmann E, Reinecke J, Nikorowitsch J, Brunner M, Singh G, Fernandez-Zapico ME, Smyrk T, Bamlet WR, Eilers M, Neesse A, Gress TM, Billadeau DD, Tuveson D, Urrutia R, Ellenrieder V
(Siehe online unter https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-13-0593) - Antithetical NFATc1- Sox2 and p53-miR200 signaling networks govern pancreatic cancer cell plasticity. EMBO J. 2015 Feb 12;34(4):517-30
Singh SK, Chen NM, Hessmann E, Siveke J, Lahmann M, Singh G, Voelker N, Vogt S, Esposito I, Schmidt A, Brendel C, Stiewe T, Gaedcke J, Mernberger M, Crawford HC, Bamlet WR, Zhang JS, Li XK, Smyrk TC, Billadeau DD, Hebrok M, Neesse A, Koenig A, Ellenrieder V
(Siehe online unter https://doi.org/10.15252/embj.201489574) - NFATc1 Links EGFR Signaling to Induction of Sox9 Transcription and Acinar-Ductal Transdifferentiation in the Pancreas. Gastroenterology. 2015 May;148(5):1024-1034
Chen NM, Singh G, Koenig A, Liou GY, Storz P, Zhang JS, Regul L, Nagarajan S, Kühnemuth B, Johnsen SA, Hebrok M, Siveke J, Billadeau DD, Ellenrieder V, Hessmann E
(Siehe online unter https://doi.org/10.1053/j.gastro.2015.01.033) - Epigenetic treatment of pancreatic cancer: is there a therapeutic perspective on the horizon? Gut. 2017 Jan;66(1):168-179
Hessmann E, Johnsen SA, Siveke JT, Ellenrieder V
(Siehe online unter https://doi.org/10.1136/gutjnl-2016-312539)
