Role of p73 for drug resistance

• Applicant: Professor Dr. Thorsten Stiewe
• Subject Area: Hematology, Oncology
• Term: from 2008 to 2018
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 59021035

• Final Report Year: 2017

Final Report Abstract

Zusammengefasst zeigten unsere Ergebnisse eine p73-unabhängige Funktion von ΔNp63 in der transkriptionellen Regulation von DNA-Reparaturprozessen wie dem Fanconi-Signalweg, die zu einer erhöhten Resistenz von p63-amplifizierten Plattenepithelkarzinomen gegenüber Cisplatin führen. Zusammen mit dem TP8 zeigten wir darüber hinaus, dass die als p53-reaktivierend beschriebene Substanz RITA Cisplatin-ähnliche DNA-Schäden induziert, die ebenfalls über den Fanconi-Signalweg repariert werden können. Eine durch p63-Genamplifikation erhöhte DNA-Reparatur über den Fanconi-Signalweg führt folglich zu einer generell reduzierten cytotoxischen Aktivität von Chemotherapeutika, deren Wirkung auf der Induktion von DNA interstrand crosslinks beruht.

Publications

• Characterization of the p53 Cistrome - DNA Binding Cooperativity Dissects p53's Tumor Suppressor Functions. PLoS Genet. 2013; 9(8):e1003726
  Schlereth K, Heyl C, et al., Stiewe T
  
• p53 DNA Binding Cooperativity Is Essential for Apoptosis and Tumor Suppression In Vivo. Cell Rep. 2013;3(5): 1512-1526
  Timofeev O, Schlereth K, et al., Stiewe T
  
• Targeting p73 in cancer. Cancer Lett. 2013; 332(2): 229-236
  Maas AM, Bretz AC, Mack E, Stiewe T
  
• Monitoring the dynamics of clonal tumour evolution in vivo using secreted luciferases. Nat. Commun. 2014; 5: 3981
  Charles JP, Fuchs J, et al., Stiewe T
  
• CRISPR-Cas9-based target validation for p53-reactivating model compounds. Nat. Chem. Biol. 2016; 12(1): 22-28
  Wanzel M, Vischedyk JB, et al., Stiewe T
  
• Mutant p53 promotes tumor progression and metastasis by the endoplasmic reticulum UDPase ENTPD5. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2016; 113(52): E8433-8442
  Vogiatzi F, Brandt DT, et al., Stiewe T
  
• ∆Np63 activates the Fanconi anemia DNA repair pathway and limits the efficacy of cisplatin treatment in squamous cell carcinoma. Nucleic Acids Res. 2016; 44(7): 3204-3218
  Bretz AC, Gittler MP, et al., Stiewe T