Sex-specific modulators of mitochondrial function
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Verschiedene Studien führen zu der Annahme, dass Geschlecht, Sexualhormone, insbesondere 17ß- Estradiol (E2), und Östrogenrezeptoren (ER) die Entwicklung physiologischer und pathologischer Herzhypertrophie (MH), Fibrose und Herzinsuffizienz beeinflussen können. Hierbei sind jedoch die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen noch nicht im Detail verstanden. Daher analysierten wir in diesem Projekt den Einfluss von Geschlecht und E2/ER auf die Anpassung des Herzens bei männlichen und weiblichen WT, ERα- knockout (ERKO) und ERβ-Knockout (BERKO) Mäusen als Reaktion nach freiwilligem Laufradtraining (LRT). Wir zeigten, dass weibliche WT-Mäuse eine stärkere physiologische MH als männliche WT-Mäuse entwickelten. Diese war mit einer signifikant höheren Aktivierung von AKT, p38-MAPK und ERK1/2-MAPK, Proteinsynthese und mitochondrialem Remodelling assoziiert. Mit Hilfe von BERKO Mäusen im LRT konnten wir eindeutig zeigen, dass ERβ bei der Entwicklung der physiologischen MH in beiden Geschlechtern modulierend wirkt. Die ERKO Mäuse zeigten keine vergleichbare Laufleistung zu den WT und BERKO Mäusen und wurden daher zur Analyse nicht herangezogen. Mechanistische Studien in AC16 Zellen untermauerten die Rolle der E2/ER auf die Modulation mitochondrialer Gene. Insbesondere konnte gezeigt werden, dass E2 über ERβ die Expression von MEF2A, NRF1, NRF2A/B und Tfam signifikant erhöht. Zudem kam es zu einer induzierten nukleären Translokation vom MEF2a durch E2 in AC16 Zellen. Um die systemischen Effekte der ER ausschließen zu können, haben wir zwei neuartige Maus-Modelle generiert, denen ERα oder ERβ speziell in den Kardiomyozyten fehlt (CM-ERαKO, CM-ERβ-KO). Mit CM-ERβKO Mäusen in LRT bestätigten wir, dass ERβ in den Kardiomyozyten für die Induktion von physiologischen MH bei beiden Geschlechtern von entscheidender Rolle ist. Aufgrund von Lieferschwierigkeiten der Flox-ERα Mäuse werden die CM-ERαKO Mäuse derzeit noch untersucht. Parallel dazu generierten wir Mäuse mit einer Kardiomyozyten-spezifischen ERαoder ERβ- Überexpression. Nach Induktion eines Myokardinfarkts konnten wir zeigen, dass die Entwicklung pathologischer MH und kardialem Remodeling geschlechtsabhängig von ERα und ERβ beeinflusst ist, und zugrunde liegenden Mechanismen wurden identifiziert.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Nuclear factor-kappaB regulates estrogen receptor-alpha transcription in the human heart. J Biol Chem. 2009;284(37):24705-14
Mahmoodzadeh S, Fritschka S, Dworatzek E, Pham TH, Becher E, Kuehne A, Davidson MM, Regitz-Zagrosek V
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beta-Estradiol inhibits matrix metalloproteinase-2 transcription via MAP kinase in fibroblasts. Cardiovasc Res. 2010;85(4):719-28.17
Mahmoodzadeh S, Dworatzek E, Fritschka S, Pham TH, Regitz-Zagrosek V
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Regitz-Zagrosek V, Lehmkuhl E, Krabatsch T, Dunkel A, Dandel M, Dworatzek E, Mahmoodzadeh S, Schubert C, Becher E, Hampl H, Hetzer R
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Role of the estrogen/estrogenreceptor-beta axis in the genomic response to pressure overload-induced hypertrophy. Physiol Genomics. 2011;43(8):438-46
Kararigas G, Fliegner D, Gustafsson JÅ, Regitz-Zagrosek V
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Sex differences in physiological cardiac hypertrophy are associated with exercise-mediated changes in energy substrate availability. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011;301(1):H115-22
Foryst-Ludwig A, Kreissl MC, Sprang C, Thalke B, Böhm C, Benz V, Gürgen D, Dragun D, Schubert C, Mai K, Stawowy P, Spranger J, Regitz-Zagrosek V, Unger T, Kintscher U
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17β-Estradiol-induced interaction of ERα with NPPA regulates gene expression in cardiomyocytes. Cardiovasc Res. 2012;96(3):411-21
Mahmoodzadeh S, Pham TH, Kuehne A, Fielitz B, Dworatzek E, Kararigas G, Petrov G, Davidson MM, Regitz-Zagrosek V
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Effects of estrogen, an ERα agonist and raloxifene on pressure overload induced cardiac hypertrophy. PLoS One. 2012;7(12)
Westphal C, Schubert C, Prelle K, Penkalla A, Fliegner D, Petrov G, Regitz-Zagrosek V
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Lehmkuhl E, Kendel F, Gelbrich G, Dunkel A, Oertelt-Prigione S, Babitsch B, Knosalla C, Bairey- Merz N, Hetzer R, Regitz-Zagrosek V
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CYP2J2 overexpression protects against arrhythmia susceptibility in cardiac hypertrophy. PLoS One. 2013;8(8)
Westphal C, Spallek B, Konkel A, Marko L, Qadri F, DeGraff LM, Schubert C, Bradbury JA, Regitz- Zagrosek V, Falck JR, Zeldin DC, Müller DN, Schunck WH, Fischer R
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Sex and sex hormone-dependent cardiovascular stress responses. Hypertension. 2013;61(2):270-7
Regitz-Zagrosek V, Dworatzek E, Kintscher U, Dragun D
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Sex- and estrogen-dependent regulation of a miRNA network in the healthy and hypertrophied heart. Int J Cardiol. 2013;169(5):331-8
Queirós AM, Eschen C, Fliegner D, Kararigas G, Dworatzek E, Westphal C, Sanchez Ruderisch H, Regitz-Zagrosek V
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Cardiomyocyte-specific Estrogen Receptor Alpha Increases Angiogenesis, Lymphangiogenesis and Reduces Fibrosis in the Female Mouse Heart Post-Myocardial Infarction. J Cell Sci Ther. 2014;5(1):153
Mahmoodzadeh S, Leber J, Zhang X, Jaisser F, Messaoudi S, Morano I, Furth PA, Dworatzek E, Regitz-Zagrosek V
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Maladaptive Remodeling Is AssociatedWith Impaired Survival in Women but Not in Men After Aortic Valve Replacement.JACC Cardiovasc Imaging. JACC Cardiovasc Imaging. 2014;7(11)
Petrov G, Dworatzek E, Schulze TM, Dandel M, Kararigas G, Mahmoodzadeh S, Knosalla C, Hetzer R, Regitz-Zagrosek V
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Sex differences in exercise-induced physiological myocardial hypertrophy are modulated by oestrogen receptor beta. Cardiovasc Res. 2014;102(3):418-28
Dworatzek E, Mahmoodzadeh S, Schubert C, Westphal C, Leber J, Kusch A, Kararigas G, Fliegner D, Moulin M, Ventura-Clapier R, Gustafsson JA, Davidson MM, Dragun D, Regitz-Zagrosek V
