Rolle von Stickstoffmonoxid und Calcitonin gene-related peptide bei der meningealen Nozizeption - Pathogenese von Kopfschmerzen
Final Report Abstract
Stickstoffmonoxid (NO) und Calcitonin gene-related peptide (CGRP) gelten als Schlüsselmediatoren primärer Kopfschmerzen wie der Migräne. Um ihre Wirkungsmechanismen bei der Kopfschmerzentstehung aufzuklären, wurden an einem translationalen Tiermodell der Ratte, bei dem der NO-Donator Nitroglycerin zur verzögerten Induktion spinaler trigeminaler Aktivität infundiert wurde, verschiedene Untersuchungen durchgeführt. Immunhistochemische Methoden wiesen auf eine Hochregulation von Neuronen im Ganglion trigeminale hin, welche NO, CGRP, die lösliche Guanylatcyclase als NO-Rezeptor und das CGRP-Rezeptorprotein RAMP1 produzieren. CGRP ist offensichtlich zur Aktivierung durch NO notwendig, denn diese blieb bei Blockade der CGRP-Rezeptoren aus. Die entscheidende NO-CGRP-Interaktion findet am wahrscheinlichsten zentral an der ersten Synapse statt, denn die direkte Applikation von CGRP oder eines CGRP-Rezeptorantagonisten in das Ganglion trigeminale beeinflusst nicht die NO-induzierte Aktivierung, und histochemische Zeichen akuter trigeminaler Nozizeption (c-fos) finden sich nur im spinalen Trigeminuskern. Der wirksame NO-Mechanismus ist überraschenderweise wahrscheinlich nicht das NO selbst, sondern sein Anion NO- (Nitroxyl). Dieses setzt durch Aktivierung von TRPA1-Rezeptokanälen CGRP frei und führt dadurch peripher zur verstärkten Durchblutung und vermutlich im spinalen Trigeminuskern zur zentralen Sensibilisierung des nozizeptiven trigeminalen Systems. Die Forschungen an der NO-CGRP-Interaktion werden fortgesetzt. Die Bildung von Nitroxyl könnte auch ein wichtiger Schritt bei der Entstehung spontaner Migräneattacken sein.
Publications
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