Role of bone morphogenetic proteins in adipogenesis and energy metabolism
Final Report Abstract
Bone morphogenetic proteins (BMPs – Knochen-morphogene Proteine) sind sezernierte Proteine, die an einer Vielzahl von biologischen Prozessen beteiligt sind. Sie regulieren nicht nur entwicklungsbiologische Vorgänge, sondern auch metabolische Prozesse des Energiestoffwechsels, wie zum Beispiel die Steuerung der Fettzellentwicklung zu weissem oder braunem Fett. Die vermehrte Bildung von braunem Fett, das überschüssige Energie unter Wärmebildung verbraucht, wurde wiederholt als Behandlungsstrategie für Adipositas vorgeschlagen. Um die Rolle der BMP-Signaltransduktion in der Bildung von braunem Fett und dem Energistoffwechsel von Adipozyten zu untersuchen, wurden zwei Ansätze gewählt: Im ersten Ansatz wurden Adipozyten-Vorläuferzellen aus Skelettmuskel, braunem Fett und zwei verschiedenen weissen Fett-Depots isoliert. Durch Behandlung mit BMP7 wurde die Bildung brauner Fettzellen aus den isolierten Vorläufern induziert. Anhand dieser Vorgehensweise konnten zwei unterschiedliche Populationen von Fett-Vorläuferzellen identifiziert werden: konstitutive und induzierbare Vorläuferzellen. Während erstere Population, aus braunem Fett stammend, keine besondere Induktion zur Bildung von braunem Fett benötigt, konnten Vorläufer aus Muskel und weissem Fett lediglich in Folge einer Induktion braune anstatt weisse Fettzellen bilden. Aufgrund ihres gehäuften Vorkommens in der Skelettmuskulatur, aber insbesondere auch in weissem Fett, liefern sie einen Ansatzpunkt für Adipositas-Therapien, die auf der vermehrten Bildung von Energie-verbrauchenden braunen Fettzellen beruhen. Als zweiter Ansatz wurde ein Mausmodell generiert, in dem der Typ 1A BMP-Rezeptor (BMPR1A) fettspezifisch entfernt wurde. Der Verlust des Rezeptors verursachte eine signifikante Verminderung der Masse an braunem Fett, während das weisse Fett nur in geringerem Ausmass betroffen war. Dies war nicht nur der Fall bei ausgereiften Fettzellen. Auch der Verlust von BMPR1A in braunen Fettvorläuferzellen verursachte eine deutliche Verringerung der braunen Fettbildung und blockierte die Differenzierung von Vorläuferzellen. Im Laufe der Studie zeigte sich, dass das ursprünglich verwendete Mausmodell nicht ausschliesslich zu einer Fett-spezifischen Deletion de BMPR1A-Gens führte. Auch andere Zelltypen, insbesondere Macrophagen, waren betroffen. Ein übermässige Infiltration von Fett mit Macrophagen findet als Folge von starkem Übergewicht statt und ist mit erhöhter Insulinresistenz assoziiert. Im Falle des vorliegenden Mausmodells wurde dementsprechend eine verminderte Anzahl an Marcophagen und eine verbesserte Insulinsensitivität gefunden, die mit dem Verlust des BMP-Rezeptors in Zusammenhang stehen könnte. Gegenwärtig werden daher zwei weitere Mausmodelle untersucht, eines mit erhöhter Fett-Spezifität und ein weiteres Modell in dem BMPR1A nur in Macrophagen fehlt. Anhand der bisher erhobenen Daten lässt sich zusammenfassend feststellen, dass BMPs und deren molekulare Signalwege nicht nur Entwicklungsprozesse, sondern auch die metabolische Energiehomöostase regulieren. Aufgrund dieser Erkennnisse wurden BMPs als mögliche therapeutische Ansatzpunkte für die Behandlung von Adipositas vorgeschlagen.
Publications
- Identification of inducible brown adipocyte progenitors residing in skeletal muscle and white fat. Proc Natl. Acad Sci U S. A, 2011 Jan 4;108(1):143-8. Epub 2010 Dec 20
Schulz,T.J., Huang,T.L., Tran,T.T., Zhang,H., Townsend,K.L., Shadrach,J.L., Cerletti,M., McDougall,L.E., Giorgadze,N., Tchkonia,T., Schrier,D., Falb,D., Kirkland,J.L., Wagers,A.J., and Tseng,Y.H.
